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食管腺癌（EAC）在發達國家的發病率非常高，目前關于EAC細胞體突變方面的研究非常有限，在其發生發展的分子機理研究方面也缺乏確切的實驗基礎。作者旨在研究體細胞突變對EAC的影響，從DNA的層次對EAC進行解釋。

對149對EAC樣本(腫瘤-正常組織)進行了外顯子組測序，其中的15對還進行了全基因組測序。測序采用的是IlluminaHiSeq2000 101PE平臺。接著構建了7種不同ELMO1基因突變型的細胞株模型對分析得到的結果進行驗證及功能學研究。

結果與結論：

在全基因組重測序中，腫瘤細胞的平均測序深度為49×，對照組細胞為30×，測序結果表明：（1）食管癌的基因突變率很高，為9.9 mutations/Mb；（2）基因重排率也非常高，為172每樣本；（3）AA位點A>C替換率也很高，同時在EAC中還發現了高頻的AA>AC替換。EAC的突變頻率比大多數的腫瘤都要高，與肺癌和黑色素瘤相類似，這一結果表明此類組織很可能經常暴露在嚴重的損傷源環境中，可能與胃容物或炎癥相關。

在外顯子測序中，腫瘤細胞的平均測序深度為83.3×，89%的外顯子區域測序深度大于8×，正常細胞的平均測序深度為85.9×，89%的外顯子區域測序深度大于14×。整體突變頻率中位數為3.51mutations/Mb。在這些EAC樣本中有26個基因突變率非常高，其中包括兩個抑癌基因TP53和CDKN2A。除此之外，作者發現了兩個高突變的基因：ELMO1和DOCK2（突變率17%），它們能與RAC1形成二聚體并參與RAC1的信號通路。如果ELMO或DOCK2發生突變，將會導致RAC1無法被激活，并終增強細胞活力。7種不同ELMO1基因突變型的細胞株的功能學實驗發現其中ELMO1的突變型細胞的入侵性明顯高于對照組（wt/GFP）。從而證明了上述假設，ELMO1突變能夠幫助EAC腫瘤細胞入侵。同時，一些腫瘤抑制因子如ARIDIA、SMARCA4和ARID2突變率也非常高，通常他們的突變會導致其喪失功能。除此之外，作者還發現了一些高突變率基因，包括SPG20(7%)，TLR4(6%)，AKAP6(8%)，HECW1(8%)，AJAP1(6%)，NUAK1(3%)，這些基因的突變與EAC的發生也非常相關。該文章對EAC進行了一個全面深刻的探索性研究，為后期的診斷及治療靶點的開發提供了很好的研究基礎。