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定期對環境試驗箱內的條件進行分布試驗，如對溫度和濕度等進行驗證是必須的，這對于符合FDA（美國食品藥品監督管理局）的監管要求非常關鍵[1~5]。本應用指南提供了一些方法，有助于驗證項目符合《現行藥品生產質量管理規范》的要求，本應用指南中所說的探頭、傳感器、數據記錄儀是可互換的，大多數建議的基礎是使用數據記錄儀作為傳感設備。

第1步——編寫驗證計劃

先，書面定義驗證目標，創建一個所用方法的概要，并列出任何預計的障礙。在大多數情況下，這3項構成了驗證方案的主要內容，下面幾個注意點以書面形式編入驗證計劃。

必須符合的法規與要求

先審核設施質量指南中所列內容（如：CFR 210、211等），并查找近的修改或更新。盡管許多監管機構要求提供受控空間的溫度分布試驗結果，但并沒有規定任何具體方法，因此需要我們編制文件以說明合理的分布試驗流程。

要求監測的數據點

數據點的數量受多種因素影響而不同，這些因素包括環境、溫度/相對濕度范圍和具體應用。小型試驗箱的分布試驗所需的典型數量包括：

九（9）：在大多數情況下，這是試驗箱內采樣點數量的低限度（除了非常小的試驗臺應用）。具體包括兩層，每層4臺記錄儀放置于每個角，中央1臺。

或者，十五（15）：三層，4臺記錄儀放置于每個角，三層中央各1臺。

或者，每層擱板上4臺或5臺記錄儀。

每臺數據記錄儀擺放的位置

建議放置記錄儀時以網格狀均勻分布，同時監測試驗箱內因熱損耗和/或空氣流動而導致的差位置也是很重要的。監測試驗箱各個角落和任何開口/通道附近將覆蓋大部分的差位置，但是，在試驗箱內架設擱板可能要求確認額外的差位置。將傳感器放置在溫控裝置的控制傳感器，或試驗箱內任何報警傳感器的位置或附近。

試驗箱負荷

分布試驗是在空箱時進行（為了運行確認-OQ），還是在試驗箱裝滿產品時進行（為了性能確認- PQ）？對于大多數制藥或生物技術應用來講，兩項測試都很重要。 要考慮到運行確認和性能確認對過程的影響。并且，有些監管機構[2] 要求在驗證過程中使用大和小負荷。空箱可以被認為是小負荷，也通常是箱內溫度波動壞的情況。

跟蹤試驗箱內空氣溫度

跟蹤試驗箱內產品的溫度，如溶液瓶中的溫度，有時被認為更重要，原因是它使數據不容易受到門定期打開和關閉等輕微干擾的影響。

測量的參數

如果計劃存儲對濕度敏感的產品，那么試驗箱除了溫度還要做相對濕度的分布試驗。

提取讀數的頻率

典型的采樣頻率是每分鐘1次，或者5分鐘1次。但是，如同驗證的大多數其他方面，要準備論證采樣頻率，并把合理說明包括在計劃和/或方案中。

分布試驗的時間

試驗時間各不相同，可能須提供理由。典型的試驗時間長度為24、48或72h，也偶爾有設施的分布試驗時間需要1周、1個月甚更長。對于實驗室規模的試驗箱和步入式試驗箱，24~72h就足夠了。但是，對于內部溫度受外部溫度影響的較大規模項目（如溫控倉庫），可能需要較長的試驗時間。較大型的試驗箱可能還需要在夏季和冬季進行試驗，根據設施所在地的季節溫度變化情況而定。

持續時間

提前制定測試時間表可使驗證技術人員放置好所有數據記錄儀，從而能夠同時開始和停止數據采集。

重復測試的時間

盡管有些行業只需要進行初步確認，但有些就要求定期重復進行溫度分布試驗。再一次對任何適用的規范進行審核，并確保在驗證計劃/方案中記錄下預定的測試頻率。一般來講，盡管初步確認包括空載試驗箱和滿負荷試驗箱的分布試驗，但隨后的重復確認僅要求滿負荷試驗箱的分布試驗。

其他類型的測試

大多數情況下，監管機構只需要驗證空載試驗箱和滿負荷試驗箱。但是，其它類型的測試可能會提供有價值的信息。可能對企業有用的兩種常見測試為：

溫度恢復試驗：此項試驗使用與分布試驗時同樣位置的相同探頭數量，測量時間間隔為15~30s。在試驗箱溫度保持穩定和數據記錄儀記錄數據時，試驗箱門打開，打開時間通常是試驗箱的正常運行時間（可從實驗室規模試驗箱的1min，到集貨區/收貨區使用的大型步入式試驗箱的5min），然后關閉。數據采集持續到試驗箱恢復到的工作范圍時為止。這一測試表明，在試驗箱正常運行期間，產品溫度沒有受到不良影響。

絕緣導熱系數/溫度變化試驗：此項試驗也采用與分布試驗相同的設置和測量時間間隔。在試驗箱溫度保持穩定和數據記錄儀記錄數據時，切斷試驗箱溫控裝置的電源。數據采集時間通常持續12h。此項試驗提供在停電情況下試驗箱保持在工作范圍內時間長短的信息。此項試驗獲得的數據可有助于確定停電后產品是否受到不利影響，以及制定停電情況下將產品轉移到其他試驗箱/設施的作業流程。

以上問題許多都可以在過去的作業實踐、方案或標準作業程序（SOP）中找到答案。

第2步——檢查設備與文檔

在實施《藥品生產質量管理規范》（GMP）的情況下，必須確保被用于執行試驗箱確認的設備不僅適合作業，還必須處于良好工作狀態。這里涉及到兩個因素：

用于這一應用的記錄儀是否已被驗證？是設備制造商提供專門用途的IQ/OQ驗證協議。

傳感器目前是否在校準期內？檢查校準證書（也是由制造商提供）。驗證軟件還應顯示校準日期信息，這些信息通常存儲在每臺設備的內存中。如果使用熱電偶，前校準和后校準都必須進行。對于校準是溯源NIST(美國國家標準技術研究院)的數據記錄儀，無需進行前后校準。

第3步——確認設備運行狀態

使用設備前檢查有無損壞。設施的標準操作程序應含有這一檢查。如果沒有，有幾種方式可確保正常操作。例如，如果數據記錄儀存放在一起并準備“打包”（連續“滑動窗”方式讀取讀數），只需將數據記錄儀收集的信息轉移到PC機上，然后與不同數據記錄器的讀數比較。如果記錄器沒有存放在一起，還有一種方法可以確認它們的功能，即將記錄儀并排短時間放在一起來比較讀數。為了降低使用任何未經校準的設備的風險，可采用幾種方式來檢查校準情況。

測量讀數與正常值相差很大是出現問題的明顯跡象。如果環境保持穩定，查看是否有化學污染影響了傳感器的測量結果。或者，如果記錄儀中斷，斷路等物理損壞可能就是原因。對于讀數偏離原因不太明顯的情況，無需將記錄儀送到校準實驗室就可以進行快速的性檢查，即只需將記錄儀與其他經過校準的（可溯源NIST）數據記錄儀，或者溯源NIST的儀器進行比對。后，將任何可疑的記錄儀與認可的參考標準（如冰浴或飽和鹽溶液環境）進行比較，這是另外一種“健全檢查”。

第4步——設置數據記錄儀

在驗證軟件中設置測試開始和停止時間、采樣時間間隔和記錄儀描述。

延遲開始時間，確保有充分的時間進行設置和放置所有的數據記錄儀，并且在數據采集開始前使試驗箱保持穩定。

為所有數據記錄儀配置相同的開始和停止時間。開始/停止時間同步化將可以避免采集到無關數據。

設定一個適合應用的采樣時間間隔，一個典型的“安全”采樣時間間隔可能是每分鐘1次。

為每臺數據記錄儀設置有一定含義的描述。例如，每臺數據記錄儀可以有一個ID編號，來描述其在試驗箱中的位置。

第5步——放置數據記錄儀

按照驗證方案、圖表或網格狀將傳感器放置在試驗箱中。可以對試驗箱內部進行拍照，顯示出記錄儀和產品的位置。如果使用的是探頭式傳感器（而不是內置傳感器的記錄儀），一定要確保它們在試驗箱內與任何表面沒有接觸。此外，還要在試驗箱之外放置一臺數據記錄儀，以監測室外溫度，或是室外溫度和相對濕度同時監測，否則可能會造成結果無效，因為外部溫度有時會顯著影響內部性能。外面的數據記錄儀需要遠離容易受溫度影響的區域，如外墻、發熱設備、靠近窗戶或高流量的區域。

第6步——定期檢查進度

定期檢查試驗結果，確保分布試驗按預定計劃進行。例如，典型的驗證方案可能需要驗證技術人員，確定試驗箱內溫度何時穩定，或是在試驗過程中檢驗運行情況。使用“扁平電纜（flat cable）”可在不影響試驗箱的情況下定期檢查一臺記錄儀的數據。

第7步——檢索和存儲數據

完成試驗后，將數據從每臺數據記錄儀上傳輸到PC機上。定制文件名格式，方便查找文件，并與部署關聯起來。建議將軟件設置成自動在文件名中包括以下信息：數據記錄儀的序列號、數據下載的時間和日期、數據記錄儀的用戶描述。大多數驗證軟件都能提供防篡改的安全文件，以符合21 CFR（美國聯邦法規）第11部分中 FDA對電子記錄的要求。每個文件必須是*標識，使用戶能夠將每份打印輸出的文件與數據記錄儀中的原始文件對應。

第8步——報告結果

可以采用幾種不同方式報告分布試驗的結果：將所有數據記錄儀的文件可以繪制在一張圖表上，以顯示出試驗箱不同部位的差別；或將所有讀數和相關時間及日期的“原始數據”打印出來，以支持以上圖表；還可將數據導入Excel，便于以后的報告。

在報告中一定要明確數據記錄儀在每個位置記錄下的高、低和平均溫度。在某些情況下，將每個位置的平均動態溫度包括進來也很有價值，這個信息在確定試驗箱中任何熱點或冷點時很有幫助，因為這些地方應該放置連續監測和報警傳感器。