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水浴式滅菌柜的工作原理及其驗證
摘 要：闡述水浴式滅菌柜的結構與工作原理，強調滅菌柜的控制要點，并對滅菌柜的驗證內容、操作過程及數據分析作了簡單的分析。
關鍵詞：水浴式滅菌柜；工作原理；驗證；滅菌；數據分析
在許多的藥品生產中，為了保證藥品的質量一般都需要進行滅菌，如大輸液、水針劑、口服液等，甚在固體制劑原料中的中藥材都需要通過滅菌來保證其藥品質量，可見滅菌是藥品生產中非常重要的一個環節。而滅菌方法可以分為物理滅菌法和化學滅菌法、無菌操作法，如表1所示。
根據滅菌對象的不同應選擇適當的滅菌方法，而在制藥工業中普遍選用物理滅菌法，其中常使用的滅菌方法是干熱滅菌法和濕熱滅菌法。此次，關注重點是用于液體制劑滅菌的水浴式滅菌柜（下簡稱為滅菌柜），它是一種采用濕熱滅菌法的典型制藥滅菌設備，在液體制劑生產企業中被廣泛使用，現就其工作原理與驗證加以簡要探討。
1、滅菌柜的結構與工作原理
1.1 滅菌柜結構
滅菌柜的結構主要為腔體（柜內受壓）、布水器（噴琳循環水）、進出料門（壓縮空氣密封與電機傳動）、熱交換器（工業蒸汽與RO水作熱源）、循環水泵（柜內的RO水的循環）等。而滅菌柜作為壓力容器，還必須有安全附件，本滅菌柜包括壓力連鎖裝置、溫度連鎖裝置（只有柜內沒有相對壓力和溫度達到要求時才能開門）、柜內安全閥（當柜內壓過大時排空泄壓）、手動排水（排氣）閥門（異常情況下排放柜內的水和空氣）等。
1.2 滅菌柜工作原理
滅菌柜的基本管路如圖1所示，其工作過程為：
（1）注水階段：將要滅菌的藥品按一定的擺放方式放置于滅菌柜內，關好密封門，然后往柜內注入RO水。
（2）快速升溫階段：當RO水到達一定的高度時，關閉RO水的閥門，啟動循環水泵，同時開啟大、小蒸汽閥門，通過熱交換器加熱柜內循環的RO水。
（3）滅菌階段：當循環水的溫度到達工藝設定溫度(如100℃)后，通過間隔開啟小蒸汽閥門來控制柜體內維持在滅菌溫度。停留在此階段的時間即為通常工藝要求所說的滅菌時間。
（4）在完成滅菌階段后，關閉所有蒸汽閥門，開啟相應閥門給柜體內泄壓。
（5）開啟相應閥門對柜內半成品進行兩次清洗。
（6）直柜內相對壓為零，循環水排放完畢，藥品溫度低于30℃后方可開啟柜門。
總結滅菌柜的整個工作過程，可將其分為：（1）注水階段；（2）升溫階段；（3）滅菌階段；（4）降溫泄壓階段；（5）清洗階段。
整個滅菌過程要保證柜內壓力符合生產工藝要求。
壓
排水
圖1 水浴滅菌柜基本管路圖
1.3 滅菌柜控制要點
本滅菌柜控制系統是采用PLC+PC的方式。柜內分布兩個溫度探頭，用以檢測柜內的實時溫度；柜外的上下各分布一個溫度探頭，均為程序控制溫度探頭。各溫度檢測、柜內壓檢測以及液位檢測等的信號狀態通過信號輸送電纜輸送到PLC，PLC根據各輸入端的信號判斷現在所處的階段，按程序分別對各工藝管道閥門和各執行機構發出執行指令進行控制。本設備也可進行全程手動控制，并附有許多安全保護的互鎖程序，以免不當操作引起事故。 在日常的生產當中，還應定期對布水板進行清洗、保養和對框門及密封條進行潤滑，檢查換熱器是否有漏水等現象，校驗溫度探頭和安全閥，檢查各閥門是否靈敏，電機工作是否正常等。以保證設備能夠正常運行和安全生產。
2、滅菌柜的驗證
2.1 評價標準和驗證內容
在1992年版世界衛生組織的《規范》第17章，提到對液體制劑的驗證要求：
（1）17.32條：所有設備如滅菌柜、空氣過濾系統、水處理系統（包括蒸餾水機）均應按計劃進行驗證、維護和監控。
（2）17.55條：任何滅菌方法在正式采用前，該方法對產品的適用性以及每一裝載方式下被滅菌品的所有部位是否達到規定滅菌要求都應經過驗證。應定期進行再驗證，每當設備有重大改變時，也須進行再驗證。
而在98版《藥品GMP檢查指南》中：
（1）3102條：滅菌柜的能力是否與生產相適應，是否具有自動監測及記錄裝置。
（2）5703條：關鍵設備及無菌藥品的驗證內容是否包括滅菌設備、藥液濾過及灌裝（分裝）系統。由上可見，滅菌工序對于注射劑生產的重要作用以及藥政部門對滅菌柜驗證的重視。而對于滅菌柜的驗證，美國 FDA和歐盟藥品衛生組織對于不同的滅菌柜有具體的指引和要求，我國在這方面只有2002年版的《藥品驗證指南》液體制劑章節中給出對于滅菌柜驗證的例子，同時2005版的《藥典》中關于滅菌法部分也給出更詳細的要求。現在大多是參照它來制定評價標準的，現參考指南的例子把整個滅菌柜驗證簡單歸納為以下幾個方面：
（1）預確認，對滅菌柜的基本功能是否達到公司的要求進行確認。
（2）安裝確認，包括文件確認、圖紙檢查、主要機械部件檢查、安全系統檢查、公用管道連接檢查、儀器儀表檢查和校正、控制系統硬件部分檢查、控制系統軟件功能實現檢查、備件備品的檢查等。
（3）運行確認，包括功能測試和基本性能參數的確認，以及對上述安裝確認內容的運行時動態確認，同時根據實際情況修訂操作規程和對操作人員進行實操培訓。
（4）性能確認，包括驗證儀器的校驗、空載熱分布、滿載熱分布及滿載熱穿透的試驗。其中，主要的衡量標準是滅菌階段冷點和平均溫度之差小于0.5℃和終F0值>8。
2.2 滅菌柜驗證操作過程
關于預確認和安裝與運行確認的內容在此省略，因為這和其他制藥設備驗證的基本準則是一樣的。另需注意的是關于滅菌柜的安全部分和控制部分的確認，因為滅菌柜是壓力容器，安全防護的措施和設置是*的，這些措施既有機械方面的也應有電器和控制系統方面的，而滅菌效果如何則取決于控制程序和探頭的精度等因素，因此要把握重點。在完成了以上的三種確認以后，就進入性能確認。
（1）驗證用的儀器，主要由三部分組成：高精度的測溫探頭、用微機制成的測溫和傳送集成系統以及便攜帶式計算機。
（2）使用前應先對上述驗證用儀器進行校正。
（3）校正完即可按照布點圖進行布點。1）空載熱分布是指柜內不放任何半成品，只放空的滅菌架進入腔體；2）滿載熱分布是指按大裝載量把玻璃瓶放滿滅菌架中，然后探頭是放于瓶外去測溫，看瓶外的溫度變化；3）滿載熱穿透的玻璃瓶放置方法和跟滿載熱分布一樣，只是溫度檢測探頭的位置不一樣，滿載熱穿透是把探頭放置于盛滿藥液或水的瓶子中緊固，用于探測瓶內溫度。
以上每個階段都需要進行少連續運行三次。在此需要注意的是不同的規格都需要按大裝載量去放置，而且要按正常滅菌的程序進行滅菌，否則便失去驗證的意義。
（4）后驗證完要對溫度探頭進行再次校正，驗證前后偏差均應小于0.5℃方可認定為合格。
2.3 滅菌柜驗證數據分析
驗證過程做完，即需對數據進行分析。讓滅菌柜更穩定地工作是驗證的目的，而不是只關心結論是否合格，是否可以生產。驗證的核心思想是通過驗證過程發現問題，了解滅菌柜的實際工作狀況（特別是每年的再驗證更是如此），從而解決問題，為日后的維護和檢查提供依據與對照，才能知曉這個柜控制是否合理、精度如何、是否年久失修等。
滅菌柜溫度分布特點可以歸納如下：柜底近排水位置會相對低一些，于哪一邊溫度低些則可能取決于滅菌柜的安裝水平度或者由于噴淋頭的堵塞狀況；柜的中間位置溫度會相對溫度高一些。圖2是為水浴滅菌柜滿載滅菌過程的溫度曲線圖。
圖2 水浴滅菌柜滿載滅菌過程的溫度曲線圖
3、結語
本文僅從水浴式滅菌柜的結構與工作原理入手，通過對其驗證評價標準與驗證內容、驗證操作過程以及驗證數據分析三方面要點作了簡要闡述。本滅菌器投入使用以來，其滅菌產品均能達到合格要求。因此，只要使用方法正確，嚴格執行操作規程，定期做好設備驗證，進行嚴密的監測，使用上述滅菌柜均可為藥品的生產提供合格的滅菌產品。希望本總結能給相同或相似設備的使用和維護提供一些借鑒，同時對設備選型也作為一種參考。
參考文獻
[1] ASM安瓿水浴滅菌器使用說明書
[2] 藥品生產驗證指南.國家食品藥品監督管理局藥品安全監督司及藥品認證管理中心，化學工業出版社，2003
[3] 藥品GMP檢查指南，2004
[4] 中華人民共和國藥典，國家藥典委員會.化學工業出版社，