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靶向唾液酸化治療中樞神經系統疾病
點擊次數：1450 發布時間：2021-11-19
唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(Siglecs)是一種膜受體，優先在免疫細胞上表達，識別唾液酸化的蛋白質、脂質和rna。唾液酸和通過SIGLECs的信號在免疫系統動態平衡以及神經系統發育、可塑性和修復中的重要作用被越來越多地認識到。唾液酸化功能失調和Siglec功能障礙導致中樞神經系統(CNS)的幾種慢性疾病，目前的治療選擇非常有限。
雖然目前只有幾種針對SIGLEC的療法正在進行臨床試驗，但該領域已成為糖生物學和藥物開發中活躍和活躍的領域之一。該綜述重點介紹了近年來唾液酸和Siglec在中樞神經系統病理中的作用，并闡明了以唾液酸為基礎和Siglec為靶向的神經疾病治療方法的發展面臨的機遇和挑戰。
哺乳動物細胞的糖萼上裝飾著末端唾液酸或神經氨酸，它們組成了一個具有九個碳骨架的單糖家族。它們的命名與他們的發現有關：Gunnar Blix于1936年從唾液粘蛋白中分離出它們，Ernst Klenk于1941年從中樞神經系統糖脂中分離出它們。布利克斯在希臘語中唾液(σ?αλον)一詞之后引入了“唾液酸"一詞，而克倫克則創造了“神經氨酸"一詞來表示唾液的神經元來源。當他們的關系變得清晰時，這兩個術語都已經確立了，現在這兩個術語可以互換使用。唾液酸化模式的生理作用是復雜的，但可以廣泛地歸因于結構和受體結合功能。
首先，低聚物和唾液酸化糖結構聚合物的高度負電荷和親水結構形成水合殼，其增加其載體分子的流體動力學體積并防止細胞的不希望的相互作用。這種水合殼功能使細胞運動和可塑性。唾液酸暴露在末端糖萼上，帶著高度的負電荷，也支持了對細胞膜表面分子的掩蔽，從而調節了組織對免疫細胞的識別位置。
其次，唾液酸化的糖蛋白和糖脂本身是幾種受體的配體，其中許多受體具有信號功能，如SIGLECs。大多數這些特定的相互作用受取代基對唾液酸基,具體聯系唾液酸的定義潛在的糖鏈或潛在的唾液酸分子之間和唾液酸的形式,即N-acetylneuraminic酸(Neu5Ac)(見術語)o r N-glycolylneuraminic酸(Neu5Gc),以及o -乙酰化衍生物。
人類只能合成Neu5Ac，但與大多數其他哺乳動物不同的是，由于編碼單磷酸胞苷-N-乙酰神經氨酸羥化酶(CMAH)的基因功能缺失，人類無法合成Neu5Gc。唾液酸轉移酶是介導唾液酸加成到底物多糖上的酶，它們的底物特異性和產生的連接不同。
小膠質細胞的反應受免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)和免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)的調節，免疫受體酪氨酸抑制基序是感知微環境的信號受體。
盡管臨床前數據，包括來自實驗活體模型的研究，為唾液酸和SIGLECs在大腦發育、可塑性和修復中的重要作用提供了令人信服的證據，但靶向唾液酸和SIGLEC功能在人類中的治療潛力在很大程度上還沒有被探索。一項評估阿爾茨海默病患者的siglec-3/CD33靶向抗體的早期臨床試驗目前正在進行中，有可能開創以糖生物為基礎的中樞神經系統疾病治療領域。