細胞遷移和內滲在癌細胞從原發腫瘤向體內繼發部位擴散的過程中起著關鍵作用。遷移細胞要想進入體內（即進入循環），必須穿過內皮細胞層，并抵抗來自循環血液的剪切應力，這種剪切應力被認為對腫瘤細胞有害。盡管內皮細胞-細胞連接的破壞被認為是血管內滲的關鍵介質，但在斑馬魚模型中發現人類腫瘤細胞僅在血管系統被重塑的位置而不是在完整的血管中滲入。

腫瘤細胞內滲通常發生在腫瘤附近，在那里血管生成誘導的毛細血管芽生長且剪切應力相對較低（0.2-6 dyne /cm2）。人們普遍認為，由于低切應力有助于腫瘤細胞在循環中存活，因此內滲優先發生在流體流動減少的區域。

基于此，來自美國約翰霍普金斯大學化學與生物分子工程系、加拿大阿爾伯塔大學腫瘤學系、西班牙龐培法布拉大學分子生理學實驗室等領域的專家學者進行了深入研究，提供了基于正常（非癌性）或腫瘤細胞從遷移到內滲過程中感知和響應剪切應力的分子解釋。該團隊將瞬時受體電位 melastatin 7 (TRPM7) 確定為關鍵的流體剪切傳感器，并進一步闡明了 TRPM7 感知下游的信號通路。

為了確定細胞如何對流體剪切作出反應，該實驗模擬了從遷移到內滲的過渡過程，控制流體流動以產生規定的剪切應力水平，范圍從 0 dyne/cm2（靜態條件）到 0.5 和 5 dyne/cm2（圖 1）。結果表明，在固定的剪切速率下，成纖維細胞逆轉的程度隨著剪切應力的增加而增加，表明細胞感知并響應施加的力和剪切應力。

然后為了闡明 Ca2+ 信號在剪切誘導的方向變化中的作用，遷移成纖維細胞裝載了鈣指示染料 Fluo-4 Direct。最終數據表明，雖然正常的成纖維細胞可以在封閉的微道內遷移，但它們會主動感知剪切流，并通過 Ca2+ 依賴性途徑避免內滲。

接下來，研究表明，相對于正常對照組，癌細胞對剪切應力的敏感性較低，并發現 TRPM7 是關鍵的剪切應力傳感器。相對于 HT-1080 纖維肉瘤細胞，正常成纖維細胞對剪切應力的敏感性增強歸因于它們更高的 TRPM7 表達和活性水平。

最后，該團隊發現，剪切應力通過質膜變形激活 TRPM7 ，并觸發細胞外 Ca2+ 內流，從而上調 RhoA/肌球蛋白-II 收縮性，并同時通過鈣調蛋白/IQGAP1/Cdc42 通路破壞細胞前-后極性，從而最終介導遷移方向的逆轉。

參考文獻：Yankaskas CL, Bera K, Stoletov K, Serra SA, Carrillo-Garcia J, Tuntithavornwat S, Mistriotis P, Lewis JD, Valverde MA, Konstantopoulos K. The fluid shear stress sensor TRPM7 regulates tumor cell intravasation. Sci Adv. 2021 Jul 9;7(28):eabh3457. doi: 10.1126/sciadv.abh3457. PMID: 34244134; PMCID: PMC8270498.