源自中胚層的血管內皮細胞（ECs）形成覆蓋在血管內表面的單層鱗狀細胞。除了受到來自細胞外基質（ECM）和血液的化學信號的調節外，ECs 還直接面對復雜的血流動力學環境。這些物理輸入被轉化為生化信號，決定了細胞行為和目的的多個方面，包括生長、分化、遷移、粘附、死亡和存活。

機械傳感器是對機械環境變化的初始響應者，其中絕大多數位于質膜上。物理力影響質膜流動性和質膜上蛋白質復合物的變化，伴隨著改變細胞間連接、細胞-ECM 粘附、細胞骨架的變形，從而形成特定表型的轉錄反應。在施加在 ECs 上的各種力中，定義為血流施加的切向摩擦力的剪切應力（SS）已被廣泛研究，包括機械感應、機械轉導以及相應的表型。

然而，確定動脈粥樣硬化傾向和動脈粥樣硬化保護表型的精確機械傳感器和信號通路仍不清楚。此外，值得一提的是，一些已建立的抗動脈粥樣硬化 SS 機械傳感器，例如內皮糖萼，可能會被動脈粥樣硬化傾向的 SS 破壞。因此，南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科的課題組概述了當前關于 ECs 中 SS 信號的機械傳感器的研究進展。

整合素

整合素是跨膜蛋白受體家族，它結合 ECM 中的粘附分子并通過連接蛋白連接到細胞內細胞骨架，從而建立細胞內外結構的連續性。它們是由兩個亞基 α 和 β 組成的跨膜粘附蛋白。

Sun 等人表明，振蕩剪切應力（OSS，0.5 ± 4 dynes/cm²，2 h）顯著提高了脂筏中總的和活化的整合素 α5 的水平。動脈粥樣硬化易發區的 EC 功能障礙依賴性于整合素 α5。此外，層流SS（12 dynes/cm²，5 min）快速激活整合素 αvβ3 以及整合素 β3，并促進整合素-Gα13 相互作用，從而在體內和體外抑制 RhoA-YAP 磷酸化。OSS 還通過 ECs 中的 CCN1-α6β1 通路促進動脈粥樣硬化表型。先前的一項研究表明，整合素 αvβ3 通過層狀 SS 介導 Rho 依賴性的細胞骨架排列。

細胞骨架

細胞骨架是指蛋白質纖維骨架，由微管（MTs）、微絲（MFs）和中間絲（IFs）組成。它與細胞形態和細胞運動的變化有關。

層流 SS 通過調節應力纖維的組裝和排列來誘導 ECs 的伸長和取向。Avari 等人使用 GFP-波形蛋白融合蛋白觀察暴露于流體層流SS（12 dynes/cm²）的活 ECs 中 IFs 的快速變形。在靜態條件下，F-肌動蛋白短而薄且方向隨機，而 F-肌動蛋白鏈環繞在細胞邊緣。在動脈粥樣硬化傾向條件下（1.13±0.10 dynes/cm2，24 h），ECs 呈現整體隨機F-肌動蛋白極性，外圍肌動蛋白鏈消失。在動脈粥樣硬化保護條件下（11.5±0.9 dynes/cm²，24 h），F-肌動蛋白與血流方向一致，細胞內布滿更致密、更粗的肌動蛋白束。

小窩

小窩或細胞質膜微囊（Caveolae），直徑 50～100nm，是細胞膜內陷形成的燒瓶狀質膜微區，主要由膽固醇、鞘磷脂、蛋白質組成。小窩蛋白-1（Caveolin-1）是其主要的蛋白成分。

小窩的亞細胞分布和周轉由 SS 動態調節。在靜態條件下，據報道 Cav-1 主要位于細胞邊界附近。然而，Cav-1 在層流 SS 暴露（15 dynes/cm²，24 h）后向細胞中間和頂端堆疊遷移。Wang 等人表明 OSS（4 dynes/cm²，30 min）導致 Cav-1 在 tyrosine-14 上的磷酸化。另一組發現層流 SS（10 dynes/cm²，5 min）刺激 Cav-1 磷酸化（pY14），這取決于 Src 家族激酶（SFK）活性和整合素的激活。層流 SS（15 dynes/cm²，秒）在小窩處引起三磷酸腺苷（ATP）釋放，隨后在 ECs 的相同位置觸發 Ca²⁺ 通量。

離子通道

幾個離子通道是 SS 響應的，它們的電流可以通過全細胞膜片鉗法確定。應用 LSS（0.5-3.5 dynes/cm²，秒）后，流出氯化物的通道導致 EC 膜去極化，而流入鉀離子的流動敏感通道介導EC 膜超極化。

最近，跨膜蛋白 Piezo1 已被確定為機械激活離子通道的重要組成部分。Piezo1 介導層流 SS 誘導的 Ca²⁺ 內流，還調節血管生成、NO 產生、血管張力和血壓。層流 SS（15 dynes/cm²）誘發了前頂端片狀偽足處的 Piezo1 積累。內皮 Piezo1 是啟動層流誘導的 ATP 釋放和血管舒張（15 dynes/cm²）所必需的，從而控制血壓。HSS 誘導的單核細胞活化依賴于 Piezo1，通過導管主動脈瓣植入（TAVI）減少 SS 導致的單核細胞活化下調。

G 蛋白和 GPCRs

已經表明，即使在沒有另一個潛在的機械傳感器的情況下，層流 SS（30 dynes/cm²，1 min）在無蛋白質受體區域激活和重組純化的 G 蛋白脂質體，這表明 G 蛋白是一種機械傳感器。

HSS（300 dynes/cm², 2 min）被發現在 GPCRs 中引起配體無關的構象變化。Zeng 等人表明，CXCR1 和 CXCR2， GPCRs介導了層流 SS 誘導的 EC 遷移。Gαq/11 和 PECAM-1 共定位于小鼠主動脈動脈粥樣硬化保護區域的細胞-細胞連接處。有趣的是，在動脈粥樣硬化易發區和 PECAM-1 敲除小鼠的整個動脈中，Gαq/11 均缺失，這表明 Gαq/11-PECAM-1 復合物是血管疾病的關鍵介質。

糖萼

由蛋白聚糖（PGs）及其相關的糖胺聚糖（GAG）側鏈組成的內皮細胞糖萼（EG）可以通過釕紅染色來識別。

暴露于層流 SS（15 dynes/cm²）24 小時后，糖萼的厚度增加。Yao 等人表明，肝素酶去除糖萼可防止 HSS 誘導的細胞重新定向并減弱 HSS 介導的細胞增殖。Dragovich 等人證明了響應層狀 SS 的快速 Ca²⁺ 內流和 NO 產生取決于 EG。最后，EG 不同程度地介導了動脈粥樣硬化保護和動脈粥樣硬化傾向性 SS 的作用，因為相比于動脈粥樣硬化保護性SS的作用，動脈粥樣硬化性 SS 干擾了 EG 的表達。

初級纖毛

纖毛結構大體上可以分為三部分：軸絲、纖毛基質和纖毛膜。纖毛大體可分為兩種型態：一種稱為運動纖毛，其軸絲的主體骨架為“9+2"微管結構；另一種是初級纖毛，大多為“9+0"結構，一般用作感應細胞器。

初級纖毛在體內低流動和振蕩流動區域更加豐富和更長。然而，在層流 SS（15 dynes/cm²，1-2 h）下，它們幾乎無法被檢測到并且變得更短和更容易被拆解。經受層狀SS（15 dynes/cm²，5 h）處理的胚胎動脈中的非纖毛細胞的KLF2表達明顯低于胚胎心臟纖毛細胞。纖毛多囊蛋白2（PC-2）的正確表達和定位是NO 生物合成響應層流 SS（7 dynes/cm²）所必需的。

叢狀蛋白 D1

Plexin D1（PLXND1）是跨膜蛋白叢蛋白的一個亞家族，是信號素家族中一種關鍵的 Ca²⁺ 依賴性細胞表面受體，具有多種結構。

最近，Mehta 等人發現 PLXND1 是一種直接的機械傳感器。PLXND1 與 neuropilin-1 和 VEGFR2 形成機械復合物以響應 SS（12 dynes/cm²，2 min），并且該機械復合物位于連接復合物和整合素激活的上游。敲除 PLXND1 表達減弱了層流 SS（12 dynes/cm²，10 min）下的早期反應，例如關鍵信號傳導介質 Akt、ERK1/2 和 eNOS 的磷酸化。

其他可能的機械傳感器

酪氨酸激酶受體是剪切應力傳感和轉導的重要參與者，尤其是 VEGFR-2。此外，Tie1/Tie2 受體系統在 ECs 的穩態中起關鍵作用。Tie2 的總量和磷酸化水平在層流 SS（6 dynes/cm²）下增加。Idowu 等人指出 Tie2 以 GATA3 依賴性方式控制血管屏障功能。值得注意的是，Tie1 表達的快速下調是由該分子的快速裂解導致的，它對層流 SS 變化敏感。裂解的 Tie1 45 kDa 內結構域與 Tie2 的結合可能是 ECs 不穩定所必需的。相比之下，Tie1 啟動子活性被擾動流上調。

最近有人提出核受體 YAP 和 TAZ 是新型的核中繼傳感器和機械信號的介質。YAP/TAZ 活性受 ECM 硬度和細胞幾何形狀的調節，這需要 Rho 活性和肌動球蛋白細胞骨架。層流 SS（15 dynes/cm²，18 h）降低了血管緊張素轉換酶（ACE）的表達，因為這種反應需要細胞外和細胞內結構域以及 ACE Ser1270，Barauna 等人提出，ACE 細胞外結構域充當機械傳感器，而細胞質結構域轉導下游細胞內 JNK 信號傳導。

圖1   參與內皮細胞機械轉導的主要機械傳感器和信號通路。

（A）顯示了動脈粥樣硬化保護性剪切應力中的內皮機械傳感器和信號通路。

（B）顯示了動脈粥樣硬化傾向性剪切應力中的內皮機械傳感器和信號通路。

目前，隨著多層次和多維策略被應用于探索流量響應，正在發現更多的潛在機械敏感基因。其他機械傳感器也可能與其他因素一起參與動脈粥樣硬化的不同階段。未來，這還需要進一步的研究。

參考文獻：Li H, Zhou WY, Xia YY, Zhang JX. Endothelial Mechanosensors for Atheroprone and Atheroprotective Shear Stress Signals. J Inflamm Res. 2022 Mar 11;15:1771-1783. doi: 10.2147/JIR.S355158. PMID: 35300215; PMCID: PMC8923682.

文章來源于Naturethink

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