癌癥最危險的方面在于轉移進展。從生物力學的角度來看，癌細胞的生長、侵襲、內滲、循環、停滯/粘附和外滲需要特定的細胞力學特性才能存活并完成轉移級聯反應。由于轉移性細胞比良性細胞更軟，因此細胞及其細胞核的高度可變形性被認為為轉移潛力提供了顯著的優勢。然而，目前尚不清楚是否存在一種微調但固定的機械狀態，以適應整個級聯過程中生存所需的所有機械特征。在法國國家健康與醫學研究院和德國馬克斯普朗克光科學研究所聯合團隊的一項研究中，概述了癌細胞在轉移中的機械適應性，文章發表在 Developmental Cell雜志。

轉移之旅：應對壓力和外力

隨著腫瘤細胞的轉移性進展，它們面臨著各種不斷變化的外部機械應力，挑戰著它們的生存和發展。

在腫瘤生長的早期階段，細胞暴露于不斷增加的壓應力水平（圖1），分別是由于體內液體在血管內和組織間隙之間的交換失去平衡和微環境推動不斷增大的腫瘤體積。壓應力增加是由于腫瘤體積擴大及其基質重塑過程中硬化的微環境共同作用，這發生在乳腺癌或胰腺癌等幾種腫瘤類型中。由于腫瘤體積擴大，壓應力增加和ECM硬化，腫瘤組織通常比正常組織更硬。除了壓應力外，封閉的原發性腫瘤環境也會導致集體癌細胞侵襲而不是單細胞侵襲。這種效應可能推動侵襲性的、即將成為循環腫瘤細胞群（CTCs）的內滲，與單個 CTCs相比，其轉移潛力增加了 50 倍。有趣的是，已經發現腫瘤細胞群在某些模型中表達角蛋白-14（CK14），與經歷上皮到間充質轉化（EMT）的腫瘤細胞相比，這可能與硬度增加有關。腫瘤細胞聚集對腫瘤細胞機械性能和機械適應性的影響目前仍不明晰，本文也將簡要推測。

癌細胞不僅在原發性腫瘤環境中暴露于機械應力，而且在內滲后也非常顯著，因為它們在血液中行進并通過轉移級聯的血管內步驟進入循環系統。一旦它們在血液中（或在淋巴管內）循環，腫瘤細胞就會受到來自血流動力和收縮血管的不同的機械應力（圖1）。如果要成功完成轉移級聯，CTCs必須應對這些壓力。例如，高水平的流體剪切應力（> 1 Pa）已被證明可以誘導細胞周期停滯，甚至在腫瘤細胞循環時破壞腫瘤細胞。最后，只有少數CTCs能夠擺脫流體剪切應力的影響，并有機會捕獲和粘附內皮。值得注意的是，CTCs群也被證明可以穿過毛細血管大小的血管，這可能會提供額外的保護。

腫瘤細胞在轉移級聯的這些連續階段遇到的所有機械應力都明確地影響了它們的內部機械狀態。通過微調其機械性能，腫瘤細胞可以適應在每一步威脅轉移進展的各種機械應力。特別是，它們自身可調節的機械表型可能是應對此處討論的應力的關鍵。雖然這很可能會發生，但目前有限的證據表明，腫瘤細胞在通過轉移級聯的進展過程中接受特定的機械或其他線索時會改變其機械特征。

圖1    腫瘤細胞硬度在整個轉移級聯中的作用的推測性觀察。

侵襲、遷移、內滲、循環、阻滯、粘附和外滲都以不同的方式挑戰腫瘤細胞的機械特性，并有利于不同的機械表型。

細胞力學和轉移

腫瘤細胞力學在轉移過程中的作用，其過程的每一步，可能被忽視了，而且比乍一看更復雜。下面依次介紹了轉移級聯的步驟，并推測腫瘤細胞力學如何在每個步驟中發揮作用，解決腫瘤細胞在轉移過程中經歷的眾多環境變化。在分析時，該研究也挑戰了過度簡化的觀點，即侵襲性轉移細胞必須是軟腫瘤細胞。

從早期侵襲步驟開始，可以假設，在原發性腫瘤環境中承受壓應力水平增加的上皮細胞中，更硬，更不易變形的腫瘤細胞將首先被擠出上皮。在之前的一項研究中，發現膠質母細胞瘤細胞的侵襲潛力與細胞硬度相關。然而，侵入的腫瘤細胞更柔軟的觀點目前似乎更為普遍。更重要的是，EMT程序還會導致細胞形狀改變的軟腫瘤細胞離開原發腫瘤部位。大多數跡象表明可變形性是侵襲步驟的關鍵，但這種機械表型是否更像是侵襲的先決條件或結果尚不清楚。有趣的是，最近的研究表明，例如，腫瘤細胞在受限遷移過程中軟化，這進一步表明腫瘤細胞可以自適應地調整其機械表型。

腫瘤細胞離開原發腫瘤后需要完成的下一個任務是通過組織進行3D遷移。最可能準確地說法是，腫瘤細胞將受益于更軟的細胞核，以便通過限制性孔進行遷移。較軟的細胞核也可能更容易受到機械挑戰和損傷，這反過來可以增強腫瘤細胞的侵襲性。然而，通過ECM的遷移過程很復雜，并且取決于許多機械和非機械參數。蛋白水解的機制可以有利于遷移并幫助克服僵硬細胞核的缺點，ECM重塑過程中的纖維重新排列以及腫瘤細胞與基質細胞的相互作用是可能減少機械損傷的其他機制。此外，已知集體遷移的腫瘤細胞表達角蛋白-14，這暗示了集體遷移減輕了與可變形性相關的機械性能的需求。然而，這是推測性的，現階段仍不清楚。

接下來是內滲中跨內皮遷移的第一步。從非常抽象的細胞力學角度來看，內滲和外滲可以一起討論，因為這兩個過程都涉及類似的機械挑戰：物體必須變形才能穿過薄層中的小孔。當然，這種情況如何發生的生物學細節也存在許多差異。在正常情況下，兩者都被認為是兩步過程，在腫瘤細胞除了能夠擠入內皮細胞之間進入/退出循環之前，除了穿過基底膜外，腫瘤細胞和內皮細胞之間的相互作用（粘附）是必需的。這些過程可以是主動的，也可以是被動的，似乎涉及劇烈的細胞變形。這樣的過程使得內滲/外滲所需的腫瘤細胞機械特性的鑒定變得繁瑣，因為目前尚不清楚細胞進入和退出循環時這些特性是什么。

對于轉移級聯，高剛度和低剛度似乎都為CTCs提供了顯著的優勢。 CTCs暴露于流體剪切應力（FSS），同樣的，也會受益于快速阻滯，粘附和外滲，限制其被破壞的風險。在這里，重要的是，盡管尚未證明，但在級聯的這些血管內步驟中，CTCs的聚集可能會對腫瘤細胞的機械需求產生影響，因為聚集可以提供針對剪切應力的機械保護。剪切應力存活并不是CTCs轉運的wei'yi方面，其中腫瘤細胞的內在機械性能發揮作用，因為它們的最終停滯目的地也可能取決于它們的剛度水平。

總之，越來越明顯的是，腫瘤細胞力學在轉移中的作用不能簡單地歸結為轉移侵襲性隨變形能力的增加而增加。成功完成轉移級聯所有步驟的理想機械性能可以具有極其微妙的范圍，也可以在不同步驟之間有很大差異，后一種選擇更有可能。一些成功轉移的途徑可能比其他的更容易。例如，與動脈相比，靜脈中的剪切應力較低，與通過級聯的單細胞進展相比，集體遷移/傳播更具有優勢，因此，具有不同機械適應性的腫瘤細胞能夠順利完成轉移過程。然而，腫瘤細胞無法選擇這些更簡單的途徑，因此可能需要感知其環境并動態微調其機械性能（圖2）。無論如何，似乎達到適當水平的腫瘤細胞硬度將是非常具有挑戰性的。

圖2    推測腫瘤細胞硬度在成功或不成功轉移途徑中的作用。

腫瘤細胞很可能能夠根據它們所遇到的環境中連續受到的機械應力來調整它們的機械特性。

雖然目前承認腫瘤細胞（幾乎wan'quan在體外培養后測量）通常可以被認為是更軟的，但需要考慮更多參數以充分了解腫瘤細胞硬度如何影響轉移過程。例如，腫瘤細胞的機械特性可以發揮作用的不同時間長度的復雜性很少得到解決。彈性細胞在與物體碰撞時能夠瞬間和可逆地變形，其機械特性與細胞在較長時間內逐漸通過收縮血管的機械特性截然不同（圖3）。因此，彈性和粘度的各自貢獻需要在轉移級聯的步驟中更好地剖析。另一個仍然知之甚少的方面是腫瘤細胞硬度變化的動力學。雖然越來越明顯的是腫瘤細胞能夠感知其環境并相應地調整其硬度，但轉移級聯的每一步的理想機械性能，以及腫瘤細胞必須達到這些理想狀態的手段，仍有待于在轉移過程的許多步驟中確定。

未來的研究領域應該強調在相關動物模型和患者來源的樣本中測量和調整整個轉移級聯中腫瘤細胞的機械表型。使用創新和靈活的生物物理和成像工具仔細量化在這些不同步驟中施加在腫瘤細胞上的機械應力將有助于實現這一目標。總之，成功轉移細胞的關鍵機械特征最終可能是動態獲得轉移過程中每一步所需的機械特性的能力，無論這些特性是什么。一旦我們清楚地確定了起作用的分子機制，靶向它們的新療法可能最終被證明在對抗轉移的斗爭中是有效的。

圖3   彈性和粘度在不同時間尺度上影響腫瘤細胞力學。

彈性在非常短的時間內發揮作用，而粘度在細胞受到長時間挑戰時起作用。

參考文獻：Gensbittel V, Kr?ter M, Harlepp S, Busnelli I, Guck J, Goetz JG. Mechanical Adaptability of Tumor Cells in Metastasis. Dev Cell. 2021 Jan 25;56(2):164-179. doi: 10.1016/j.devcel.2020.10.011. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33238151.