線粒體（mitochondrion）是一種在大多數真核細胞中發現的細胞器，具有雙膜結構，利用有氧呼吸產生三磷酸腺苷（ATP），這是細胞的主要能量來源。除了能量轉換、線粒體脂肪酸合成、鈣離子的攝取、儲存和釋放和細胞增殖調節外，線粒體還參與程序性細胞死亡、鈣信號傳導、細胞代謝調節、類固醇合成、激素信號和免疫信號傳導。

在心血管系統中，線粒體內的氧化磷酸化是細胞內產生 ATP 的主要來源，而呼吸鏈產生的副產物維持氧化還原平衡。線粒體質量控制（MQC），包括抗氧化防御、蛋白質質量控制、線粒體 DNA 修復、線粒體動力學、線粒體自噬和線粒體生物合成，在整個心血管穩態中起著重要作用。然而，線粒體功能障礙常伴有代謝紊亂、過度氧化應激和離子過載，并參與各種心血管疾病（CVDs）的發生發展。

已經表明，機械應力與心血管穩態和功能障礙密切相關。心臟收縮和舒張引起的變形以及血流產生的血流動力學不斷刺激細胞并調節下游機械信號。生理機械應力是心血管發育和體內穩態所必需的，而異常機械應力（包括高循環拉伸和擾動流）是致病性的。許多研究揭示了心血管系統中機械應力與線粒體之間的聯系，表明線粒體作為機械敏感細胞器參與心血管病理與生理過程。

最近，上海交通大學生命科學技術學院及北京航空航天大學生物與醫學工程學院的科研團隊在一篇綜述中探討了心血管疾病中不同機械應力誘導線粒體功能障礙時線粒體在心血管生理學中的機制和信號通路，以尋找靶向線粒體功能障礙的潛在治療方法。研究成果發表在 Biomedicine & Pharmacotherapy 期刊題為“Mechanical stress induced mitochondrial dysfunction in cardiovascular diseases: Novel mechanisms and therapeutic targets"。

心血管細胞中線粒體對機械應力的反應

機械應力代表調節細胞通路和組織功能的各種機械力，包括應力（由定向壁表面積歸一化的力）、拉伸、壓力、壓縮和剛度。在心血管系統中，由于心臟的收縮和舒張，心臟組織和血管壁中的細胞（心血管細胞）暴露在機械環境中。機械力主要有三個方向：剪切應力、靜水壓力和循環拉伸。流動剪切應力分為不同的模式：正常剪切應力（層流剪切應力，LSS）、低剪切應力（LSS）和振蕩剪切應力（OSS）。心血管系統中的主要機械應力如圖1所示。在心血管細胞中，大量研究表明，生理機械應力（主要是剪切應力和循環拉伸）維持線粒體穩態，而病理性機械應力擾亂線粒體質量控制，損害電子轉移鏈（ETC）中 ATP 的產生，并導致 Ca2+ 異常轉運以及 ROS 積累觸發的氧化應激。

圖1 心血管系統機械應力示意圖。血管的直線、通暢的部位產生層流剪切應力（LSS），血流紊亂的血管分支和心臟瓣膜產生振蕩剪切應力（OSS）。血液的重力產生垂直于血管壁和心臟的靜水壓力。心臟收縮和舒張引起的變形以及血流產生的血流動力學不斷在心臟和血管中產生圓周循環拉伸。空心箭頭表示血流方向，實心箭頭表示機械應力方向。

在體外，10% 的環狀單軸拉伸增加了心肌細胞的線粒體質量和 ATP 產生，沒有 ROS 過度產生，也沒有 Ca2+ 過載；15 dynes/cm2 的剪切應力通過降低血漿成員膽固醇來促進內皮線粒體 ATP 的產生，表明生理機械應力對于維持線粒體能量供應是必需的。此外，線粒體功能的機械應力調控依賴于線粒體形態和結構的適應。兔心臟的攣縮、靜息和拉伸實驗顯示，與靜息相比，拉伸誘導的線粒體形狀更細長。線粒體網絡被認為可以增強線粒體通訊，更快地傳輸電子，并實現細胞范圍的機械信號傳導。與靜態（0%）、異常低（6%）或病理性高（50%）幅度拉伸相比，生理性（25%）拉伸維持了線粒體網絡結構，使 ATP最da化，mtROS 最小化。同樣，在產生單向血流的胸降主動脈中觀察到生理性線粒體，但在血流紊亂的分叉部位則沒有。

線粒體對細胞外機械應力的反應至少部分取決于機械敏感離子通道。Piezo1 與剪切應力機械轉導和 Ca2+ 內流細胞相關。LSS 至少部分通過 Piezo1 相關通路激活 ECs 中的 ERK5/Klf2 軸，并可能通過線粒體自噬來實現。因此，Piezo1 可能是與線粒體機械反應相關的重要受體，調節抗炎因子 Klf2 和動脈病變的形成。此外，Piezo1 通道活化通過促進血管 ECs 中的線粒體呼吸和糖酵解來誘導 ATP 的產生，表明 Piezo1 通道在內皮 ATP 產生中具有新的作用。

總體而言，心血管細胞持續暴露于機械微環境，具有適應機械應力的特定結構和機制，而線粒體在這種適應中起著至關重要的作用。值得注意的是，線粒體是否能直接感知機械刺激以及這一過程中的分子機制還有待進一步闡明。

機械應力誘導心血管疾病中的線粒體功能障礙

1. 壓力超負荷誘發的心力衰竭

心力衰竭（HF）是一種由心臟泵血功能失常引起的慢性疾病，其特征是多方面心臟功能不全，如心臟收縮和/或舒張功能受損、射血分數降低、心室充盈。心臟充盈壓長期升高是心衰發生的關鍵原因，因為機械應力超負荷會破壞細胞內和細胞間穩態，其中線粒體功能障礙起重要作用。值得注意的是，壓力超負荷期間的機械力同時涉及心肌拉伸和應力的影響，共同誘發機械力超載。

機械應力超負荷誘導 HF 中線粒體代謝異常。對小鼠和大鼠的血管收縮模型的研究證明，心衰與脂肪酸氧化減少、糖酵解增加以及線粒體呼吸受損有關。線粒體功能障礙歸因于機械應力誘導的線粒體微觀結構異常和多種酶的缺乏，例如酰基輔酶A（CoA），一種脂肪酸代謝調節劑，在小鼠和人類衰竭的心臟中減少。在小鼠中，酰基輔酶A合成酶1（ACSL1）的過表達可防止長鏈脂肪酸氧化障礙并增加線粒體能量電位（PCr：ATP），從而減輕心肌肥大并改善心臟功能。使用左心室輔助裝置進行機械卸載可恢復心衰患者的 CoA 表達，類似于小鼠中 ACSL1 的過表達。如上所述，線粒體呼吸受損會誘導過多的 mtROS 產生，從而導致心臟損傷。煙酰胺核糖（NR）通過 NAD+/Sirtuin3/MnSOD 軸減少 mtROS 的產生和 NLRP3 炎癥小體的活化，從而防止應力負荷誘導的心臟功能障礙。

機械敏感蛋白也參與 HF 中病理性機械應力向線粒體的轉導。Piezo1 在心臟衰竭患者中表達增加。心肌梗死后，異常機械應力激活 Piezo1 并誘導細胞內 Ca2+ 過載，進一步激活鈣調蛋白激酶II（CaMKII），導致 Ca2+  滲漏和心律失常。因此，超負荷機械應力誘導的 Piezo1 過度激活是 HF 期間線粒體信號傳導的起始。

最近，研究發現，參與 Hippo 通路的機械敏感轉錄共激活因子Yes相關蛋白1（Yap1），由于機械應力超負荷而損害線粒體生物合成，進而誘導心肌細胞肥大。與 TEAD1基序結合（TEAD1-Yap1）的 Yap1 活化會抑制 Drp1 和 Mfn1 的表達，導致更多的絲狀和分叉狀的異常線粒體形態以及呼吸功能下降。

此外，機械應力誘導的 HF 線粒體功能障礙也與神經系統有關。單胺氧化酶（MAO）-B是一種線粒體黃素蛋白酶，主要分布于中樞，負責代謝腦中多巴胺。MAO 的激活增強了 mtROS 的形成并降低了線粒體膜電位，表明了機械應力下 HF 的新發病機制。

壓力超負荷誘導 HF 中線粒體功能障礙的分子機制如圖2左側所示。壓力超負荷引起的代謝異常會損害線粒體呼吸并誘發氧化應激，其中機械敏感受體相關通路在這一過程中起重要作用。重要的是，促進新陳代謝和增強線粒體功能有助于心臟抵抗機械應力相關病理。改善線粒體功能有利于心肌細胞對代謝物的利用，揭示了從力學和代謝角度治療心力衰竭的前景。

2. 動脈粥樣硬化剪切應力誘導的內皮功能障礙

單層血管 ECs 與血流直接接觸，并不斷感知機械刺激。ECs 是抑制白細胞過度浸潤的重要屏障，其損傷通常是動脈粥樣硬化的開始。與動脈直線部分的 LSS 相比，動脈粥樣硬化斑塊往往發生在具有 OSS 的動脈彎曲和分支處，這表明剪切應力對內皮穩態至關重要。

已知 LSS 有益于內皮屏障功能和體內平衡，其中線粒體在這一過程中起重要作用。它是線粒體動力學、生物合成、呼吸和抗氧化功能所必需的，并維持內皮 Ca2+ 體內平衡，促進抗炎作用。相反，擾動流或 OSS 往往是有害的。牛主動脈內皮細胞的體外研究表明，OSS 通過 NADPH 氧化酶和 JNK 活化增強 mtROS 的產生。OSS 會損害線粒體呼吸并誘導氧化應激，從而阻斷自噬通量，同時增加 LC3-II/LC3-I 比值和 p62 水平，導致 mtDNA 損傷。最近，有研究闡明，OSS 和促炎刺激通過改變 KLF2 表達來抑制關鍵的線粒體抗氧化蛋白 UCP2，而提高 UCP2 水平可能具有抗動脈粥樣硬化的治療潛力。OSS 誘導的動脈粥樣硬化中線粒體功能障礙的分子機制如圖2右側所示。

因此，ECs 中的線粒體在不同剪切應力下具有不同的響應和信號轉導。闡明不同剪切應力下 ECs 線粒體的分子機制將有助于找到合適的潛在治療靶點。此外，了解其他細胞類型（如血管平滑肌細胞、巨噬細胞和泡沫細胞）在剪切應力誘導的動脈粥樣硬化期間線粒體功能中的變化十分重要。它將為推動疾病治療的潛在機制提供有價值的見解，并可能為緩解動脈粥樣硬化相關并發癥提供潛在的治療靶點。

圖2 壓力超負荷誘導心力衰竭（HF）和振蕩剪切應力誘導動脈粥樣硬化中線粒體功能障礙的分子機制。紅色細箭頭表示增加或激活，而綠色細箭頭表示減少或失活。

3. 線粒體相關VSMC表型轉化的力學視角

VSMC 表型的可塑性已被廣泛探討。VSMCs 在導致多種血管疾病的病理因素刺激下可由收縮表型轉化為合成巨噬細胞樣表型。重要的是，線粒體通過代謝重編程和 Ca2+ 穩態調節 VSMC 表型。線粒體網絡與細胞骨架相互作用以響應剛度和血流動力學，表明線粒體在 VSCM 表型轉變中的作用受機械應力的調節。然而，機械應力在不同血管疾病中如何通過線粒體調控 VSMC 表型的具體機制有待進一步探索。

圖3 圖形概要

心血管疾病在生理性機械應力下的線粒體功能和病理性機械應力下的線粒體功能障礙。

綜上所述，機械應力引起的線粒體功能障礙是解釋心血管疾病機制的至關重要且不可否認的因素，可作為治療心血管疾病的重要潛在靶點。目前許多研究都將線粒體功能障礙作為心血管功能障礙的指標，但線粒體如何誘導心血管細胞的病理過程，如異常細胞形態、細胞死亡等需要進一步研究。此外，對機械轉導誘導的線粒體相關信號通路的不理解阻礙了尋找治療 CVDs 的新靶點。因此，需要更多的證據來證明線粒體是否可以直接感知機械刺激。除了心衰和動脈粥樣硬化外，亟需更多的研究來探索機械應力誘導的線粒體功能變化在其他心血管疾病（如心律失常、動脈瘤、高血壓和內皮損傷）中的作用和機制，以及闡明心血管系統中不同應力的相互作用及其分子機制。

參考文獻：Ren H, Hu W, Jiang T, Yao Q, Qi Y, Huang K. Mechanical stress induced mitochondrial dysfunction in cardiovascular diseases: Novel mechanisms and therapeutic targets. Biomed Pharmacother. 2024 May;174:116545. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116545. Epub 2024 Apr 10. PMID: 38603884.

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