非整倍體在自發流產中很常見，在腫瘤細胞中幾乎普遍存在。然而，在人類中，導致染色體不穩定性的生殖細胞突變很少見，而且會導致臨床和遺傳異質性綜合征。這些患者的特點是存在斑駁的非整倍體，主要是三體和更少見的單體，并且不同細胞和組織中受影響染色體的分布不一致。
以染色體不穩定性為特征的人類疾病通常與與細胞分裂有關的基因突變有關。與中心體和微管動力學、染色體形態和著絲粒功能相關的基因突變影響了大多數原發性小頭畸形患者，不同的凝露蛋白亞單位和相關調節因子的改變導致了多種稱為凝露蛋白病的病理變化。然而，在這些病理中只偶爾觀察到非整倍體。
另一方面，斑駁的非整倍體（MVA）通常與紡錘體裝配檢查點（SAC）的組分突變相關，SAC是一個多基因網絡，與其他生物過程一起，控制著染色體在細胞分裂中精確的分離，并允許從中期到后期的有序細胞周期進程。SAC監測著絲粒在染色體上的兩極附著情況，如果有絲粒沒有附著，就會延遲進入后期。這是通過形成由BUBR1、有絲分裂阻滯缺陷2（MAD2）、BUB3和CDC20組成的有絲分裂檢查點復合物（MCC），以及隨后對負責促進后期的復合物/環酶（APC/C）的抑制來實現的。SAC缺陷導致染色體在存在未附著染色體的情況下分離，生成具有異常染色體數的子細胞。在患者中，這些變化與多樣化和非特異性表型相關，通常包括圍產期和產后生長遲緩、眼部和面部異常、發育遲緩和智力障礙。
盡管非整倍體在人類腫瘤中普遍存在，但染色體不穩定性在腫瘤發生或抑制中的作用程度尚不清楚。癌癥易感性不是小頭畸形或凝露蛋白病患者的普遍特征。MVA與某些兒童惡性腫瘤（如橫紋肌肉瘤、威爾姆斯瘤和白血病）的增加有關，盡管這些腫瘤只出現在MVA的某一子集中，并且有人建議特定的MVA相關突變會影響腫瘤的進展。MVA患者的常見特點因此是智力障礙和生長遲緩，伴或不伴有小頭畸形和腫瘤。
近日，研究人員在《Science Advances》上發表了一篇標題為：“Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility"的研究報告，研究中描述了MAD1L1的雙等位基因突變在腫瘤中的意義。
MAD1L1產物MAD1是有絲分裂檢查點的必需組分，最初被確定為在有絲分裂毒素存在下所需的蛋白質。MAD1將MCC組分MAD2招募到未附著的著絲粒上，從而促進MCC的形成和APC/C的抑制。缺乏Mad1l1在小鼠早期發育階段是致命的，且人類中尚未描述MAD1L1基因的生殖細胞致病突變。
研究中的這位患者表現出雙等位基因突變，這些突變以雜合方式存在于她的父母身上。該患者在36歲之前發展出12種腫瘤，包括5種惡性腫瘤。細胞研究表明，外周血細胞中存在SAC功能缺陷，伴隨高水平的非整倍體（30％至40％）。單細胞轉錄組學研究分析了具有生殖細胞染色體不穩定性的個體中非整倍體的分子后果。這些研究表明，非細胞自主性炎癥反應與非整倍體相關，并確定了具有選擇性非整倍體和特定功能或生理上或臨床上相關的前惡性特性的小細胞群體。
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