干細(xì)胞研究和腫瘤研究都是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要的研究方向，它們?cè)诶斫饧膊“l(fā)病機(jī)制、開發(fā)新型治療方法等方面有著重要的應(yīng)用價(jià)值。Ausbian干細(xì)胞專用培養(yǎng)基，廣泛支持多種人及動(dòng)物的胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞及各種組織來(lái)源的成體干細(xì)胞的培養(yǎng)。
從發(fā)育到惡性，細(xì)胞面臨著命運(yùn)的決定。先鋒因子控制著從一種命運(yùn)到另一種命運(yùn)的重編程，它是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以識(shí)別和訪問緊密和抑制染色質(zhì)中的同源結(jié)合基序。體外研究表明，當(dāng)一個(gè)先鋒因子結(jié)合時(shí)，它會(huì)取代核小體，允許染色質(zhì)景觀的打開和重塑，從而改變基因表達(dá)。最近的研究已經(jīng)開始揭示各種先鋒因子與組蛋白修飾酶和SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體成員的相互作用。然而，染色質(zhì)重塑事件的順序仍然難以捉摸，因?yàn)轶w外重編程的時(shí)間框架很快，細(xì)胞處于組織微環(huán)境的局部限制之外。更不清楚的是，先鋒因子在完成命運(yùn)轉(zhuǎn)換的另一面，即細(xì)胞先前身份的沉默中所起的作用。
在這篇文章中，為了尋找這些謎題的答案，我們把重點(diǎn)集中在SOX超家族的環(huán)境特異性先驅(qū)因子上，其成員在胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和向惡性轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵細(xì)胞命運(yùn)選擇中起著關(guān)鍵作用。在皮膚中，當(dāng)多能性胚胎表皮祖細(xì)胞分化為SOX9陽(yáng)性毛囊干細(xì)胞(HFSCs)和SOX9陰性表皮干細(xì)胞(epdsc)時(shí)，SOX9首先表達(dá)。在毛囊形態(tài)發(fā)生的下一步，SOX9+的HFSCs再次分叉形成SOX9陰性轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)增毛干祖細(xì)胞。基底細(xì)胞癌(BCC)由EpdSCs形成，類似于胚胎毛囊形態(tài)發(fā)生的最初步驟，但一旦重新激活，SOX9就會(huì)持續(xù)存在，導(dǎo)致缺乏毛發(fā)譜系的囊狀腫瘤團(tuán)塊內(nèi)陷。
在這里，近日，研究人員通過(guò)誘導(dǎo)小鼠重新激活并維持成年epdsc中SOX9的表達(dá)，重現(xiàn)了這些重編程事件。相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上，文章標(biāo)題為：“The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates"。
在體外或胚胎發(fā)生中沒有遇到成熟組織干細(xì)胞生態(tài)位施加生理限制，減緩了sox介導(dǎo)的染色質(zhì)重編程。這使得當(dāng)SOX9實(shí)現(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)開關(guān)時(shí)發(fā)生的一系列事件得以解開，當(dāng)失調(diào)后進(jìn)展到致瘤狀態(tài)。
通過(guò)剖析表觀遺傳重編程的時(shí)間步驟，研究人員發(fā)現(xiàn)SOX9在HFSC增強(qiáng)子上與封閉的染色質(zhì)結(jié)合，在那里它招募組蛋白和染色質(zhì)修飾子來(lái)重塑并隨后打開染色質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。這樣，SOX9將輔助因子從EpdSC增強(qiáng)子中重新分配出去，從而間接但有效地沉默了這些基因。此外，當(dāng)SOX9結(jié)合DNA的能力被取消時(shí)，它仍然沉默，但當(dāng)它不能結(jié)合染色質(zhì)重塑者時(shí)，開關(guān)失敗。
總之，該研究結(jié)果闡明了命運(yùn)轉(zhuǎn)換是如何通過(guò)一個(gè)先鋒因子的直接激活功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的，然后通過(guò)間接競(jìng)爭(zhēng)表觀遺傳輔助因子來(lái)釋放轉(zhuǎn)錄抑制。進(jìn)一步研究表明，SOX9調(diào)節(jié)下游轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，這解釋了隨后重編程事件的延遲。
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