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帶你快速了解電壓門控鈣通道蛋白與Lambert-Eaton肌無力綜合征
閱讀：4180 發(fā)布時間：2022-1-13
01 電壓門控鈣通道概述
電壓門控鈣通道
電壓門控鈣通道
(Voltage-Gated Calcium Channel，VGCC)是跨膜離子通道蛋白家族的一員，其通道的開閉受到膜電位變化的控制。VGCC的生理功能為介導Ca2+內流，響應胞膜去極化，并在許多不同類型的細胞中調節(jié)細胞的收縮、分泌、神經(jīng)傳輸和基因表達等。其活動對于將細胞表面的電信號與細胞內的生理事件耦合是至關重要的[1]。
門控離子通道蛋白的機制（圖1）
VGCC的分類：
根據(jù)被激活的閾值，電壓門控鈣通道分為兩類[2]:
->高電壓激活通道（HVA）：膜去極化電位較大時，受響應開啟。
->低電壓激活通道（LVA）：膜電位變化較小時被激活。
圖2：電壓門控鈣通道蛋白的亞基構成示意圖
上圖為兩種電壓門控鈣通道蛋白的亞基構成示意圖，其中α1亞基是離子過渡孔，對生物化學和電生理特性起重要作用。免疫顯性表位的研究主要集中在α1亞基上。
電壓門控鈣通道蛋白是一個大的異構體蛋白，目前克隆出了10種α1亞基鈣通道蛋白，這些亞基都有特殊的功能和分布。這10種鈣通道蛋白可以分別歸類為：L型、P/Q型、N型、R型和T型門控鈣通道蛋白。倫敦大學對不同結構的克隆門控鈣通道蛋白進行了同一化分析，結果如下：
圖3：鈣通道樹狀圖，不同分類鈣通道之間一致性的比較[3]
高電壓激活通道（HVA）與低高電壓激活通道(LVA)間的一致性僅有20%多，因二者如前所述，在蛋白質結構和亞基組成上存在較大的差異。而本篇重點P/Q型電壓門控鈣通道蛋白（P/Q-VGCC）和N型門控鈣通道蛋白（N-VGCC）在結構上高度相似，一致性達到90%以上，且二者的分布位置均在神經(jīng)末梢和樹突以及神經(jīng)內分泌細胞中，主要的生理功能均為神經(jīng)遞質的釋放，樹突Ca2+瞬變以及激素釋放[4]；不同點僅為二者的α1亞基構成不同，P/Q型α1亞基為CaV2.1，其特異性拮抗物為ω-Agatoxin IVA，而N型α1亞基為CaV2.2，其特異性拮抗物為ω-Conotoxin-GVIA。
02 鈣離子通道病
Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）
Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)是一種罕見的自身免疫神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙性疾病。50-60%的LEMS患者合并腫瘤，通常為小細胞肺癌（SCLC）。根據(jù)是否合并腫瘤，分為腫瘤性LEMS(T-LEMS)和非腫瘤性LEMS(NT-LEMS)。與NT-LEMS相比，SCLC-LEMS會使疾病更嚴重、進展更快、生存期更短。
LEMS發(fā)病機制：針對突觸前神經(jīng)末梢的電壓門控鈣通道(VGCC)產(chǎn)生的自身抗體，引起神經(jīng)遞質乙酰膽堿(ACh)釋放減少，造成肌無力現(xiàn)象。
LEMS的診斷標準[5]：
LEMS的致病機理中，VGCC抗體是最首要且最明確的致病因素。無論是在運動軸突末端還是自主軸突末端，在LEMS中自身抗體識別的VGCC主要是Cav2.1亞型（P/Q-VGCC）。一些自身抗體也可能結合其他VGCC亞型，特別是Cav2.2（N-VGCC）[6]。
LEMS的鑒別診斷
多數(shù)LEMS患者非特異性發(fā)病，常表現(xiàn)為對稱性輕度近端肌無力，且癥狀進展緩慢[7]。對稱性輕度近端肌無力是一種非特異的臨床癥狀，也常出現(xiàn)于重癥肌無力、包涵體肌炎、腰椎管狹窄、早期帕金森/下肢帕金森，LEMS需要與這些疾病進行鑒別診斷。亞急性起病的LEMS患者，其神經(jīng)電生理特征和體征與吉蘭巴雷綜合征（GBS）、肌wei suo性脊髓側索硬化癥(ALS)相似，需要與這些疾病進行鑒別[7]。VGCC抗體是鑒別LEMS與其他疾病的重要指標。
VGCC抗體在本病中的應用價值
下表顯示LEMS患者中P/Q-和N-VGCC抗體的檢出率[8]。
P/Q-VGCC抗體在LEMS患者中的檢出率為90%，在伴有腫瘤的患者中更高。N-VGCC因與P/Q-VGCC高度同源性，產(chǎn)生的N-VGCC抗體是LEMS中第二常見的抗體。無論在輔助診斷或是鑒別診斷中，以P/Q型VGCC抗體為首的自身免疫標志物都可作為有效的依據(jù)。
03 RSR提供抗體檢測方案
英國RSR公司的RiaRSRTM VGCC抗體檢測試劑盒已獲得FDA和CE認證。作為商品化產(chǎn)品，VGCC抗體檢測試劑盒（P/Q型和N型）可為國內科研工作者提供可靠的定量結果，進一步提升國內Lambert-Eaton肌無力綜合征的診療準確度。
參考文獻:
[1] International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacological reviews, 2005, 57(4): 397-409.
[2] Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction. Neuron, 2014, 82(1): 24-45.
[3] A short history of voltage‐gated calcium channels. British journal of pharmacology, 2006, 147(S1): S56-S62.
[4] International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacological reviews, 2005, 57(4), 411-425.
[5] Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. The Lancet Neurology, 2011, 10(12), 1098-1107.
[6] An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1995, 58(1): 85-87.
[7] Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. The Lancet Neurology, 2011, 10(12), 1098-1107.
[8] Calcium-channel antibodies in the Lambert–Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. New England Journal of Medicine, 1995, 332(22): 1467-1475