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其它類(lèi)ELISA試劑盒兒童研究醫(yī)院的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家破譯了該酶的結(jié)構(gòu)稱(chēng)為 ABL 調(diào)節(jié)其活性，使酶自動(dòng)開(kāi)關(guān)。理解 ABL 的調(diào)節(jié)是很重要的，因?yàn)橥蛔冃偷拿福˙CR-ABL）在慢性髓性白血病和其他癌癥中過(guò)度激活。ABL 是白細(xì)胞中的一種中樞生長(zhǎng)控制開(kāi)關(guān)。酶過(guò)度激活刺激突變細(xì)胞變?yōu)榘籽∈Э厣L(zhǎng)。而臨床醫(yī)生治療 CML 的藥物切斷酶已經(jīng)成功，它經(jīng)常發(fā)生變異，逐漸耐藥。這項(xiàng)新的研究揭示了某些耐藥突變的神秘機(jī)制。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)也為克服阻力提供了可能的治療途徑。
該研究由 Charalampos Kalodimos 博士，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的圣裘德系主任主導(dǎo)，今天在自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)雜志提前在線出版。
在他們的實(shí)驗(yàn)中，研究人員試圖了解 ABL 是如何通過(guò)改變形狀來(lái)改變自身的。ABL 酶通過(guò)一種稱(chēng)為變構(gòu)調(diào)節(jié)的過(guò)程控制這種轉(zhuǎn)換，其中一部分分子遠(yuǎn)離分子的開(kāi)關(guān)或激酶域，以某種方式抑制或激活 ABL。
我們知道有這兩個(gè)功能狀態(tài)，但我們不知道什么情況下，ABL 會(huì)從一個(gè)切換到另一個(gè)，”Kalodimos 說(shuō)。我們也不明白調(diào)節(jié) ABL 的外部分子是如何作用于這兩種狀態(tài)的。我們也不知道引起耐藥性的突變是如何影響這些狀態(tài)的。”
為了探測(cè) ABL 分子的恒定形狀移動(dòng)，研究人員使用了一種叫做核磁共振光譜學(xué)的分析技術(shù)，在這種技術(shù)中，強(qiáng)磁場(chǎng)被用來(lái)調(diào)節(jié)分子產(chǎn)生的信號(hào)來(lái)揭示其結(jié)構(gòu)。核磁共振光譜可以地看到快速變化的分子。研究人員詳細(xì)地研究了 ABL 區(qū)域稱(chēng)為變構(gòu)調(diào)節(jié)模塊與激酶結(jié)構(gòu)域相互作用來(lái)控制它。
他們的實(shí)驗(yàn)表明，它的形狀改變時(shí)，ABL 在抑制和激活狀態(tài)之間正是平衡的，Kalodimos 說(shuō)。
他說(shuō)：“我們看到了這種非常快速的呼吸運(yùn)動(dòng)，每秒鐘有數(shù)千次，其中分子不斷地開(kāi)、不斷地關(guān)”。他說(shuō)：“這個(gè)運(yùn)動(dòng)很重要，因?yàn)樗试S其他調(diào)節(jié) ABL 的分子以一種分等級(jí)的方式調(diào)節(jié)它的活性，像調(diào)節(jié)變阻器的上升或下降。”這樣的調(diào)節(jié)將包括將 ABL 分子推向被抑制或激活的形狀。
核磁共振譜捕捉分子復(fù)雜構(gòu)象變化的事實(shí)，使研究人員能夠發(fā)現(xiàn) ABL 結(jié)構(gòu)如何影響其活化狀態(tài)的新細(xì)節(jié)。例如，他們的實(shí)驗(yàn)揭示了分子中未知的激活區(qū)。這個(gè)區(qū)域可能是一個(gè)產(chǎn)生抗藥性的突變，Kalodimos 說(shuō)。
研究人員還利用自己的技術(shù)來(lái)分析突變 Bcr-Abl 的使它成為抗藥物伊馬替尼，被稱(chēng)為格列衛(wèi)。該藥物已被證明有效治療慢性粒細(xì)胞白血病的插入激酶域的過(guò)度激活 ABL 酶和關(guān)閉它。然而，在許多患者中，產(chǎn)生 ABL 的基因突變使它具有抗藥性。雖然許多突變阻止 Gleevec 從插入的激酶結(jié)構(gòu)域，其他人似乎妨礙變構(gòu)調(diào)節(jié)。實(shí)際上，他們可能“經(jīng)”的酶保持活性。
在分析這些變構(gòu)突變體的結(jié)構(gòu)，Kalodimos 和他的同事們發(fā)現(xiàn)，他們改變了 ABL 的形狀來(lái)激活它；并沒(méi)有妨礙 Gleevec 如何插入激酶結(jié)構(gòu)域。發(fā)現(xiàn)新的治療方法來(lái)克服這種阻力，Kalodimos 說(shuō)。
現(xiàn)在有新一代的藥物與變構(gòu)口袋結(jié)合，抑制其活性，”他說(shuō)。這些可以結(jié)合 Gleevec 克服變構(gòu)突變改變 ABL 進(jìn)入抑制狀態(tài)。”
Kalodimos 說(shuō)，治療策略也可以應(yīng)用于其他形式的白血病 bcr-abl 活性不受控制。對(duì) ABL 調(diào)控的新的基本理解也將深入了解類(lèi)似的酶，其中變構(gòu)調(diào)節(jié)控制激酶結(jié)構(gòu)域。