How Do Clodronate Liposomes Induce Apoptosis in Phagocytes?

ClodronateLiposomes氯膦酸二鈉脂質體清除巨噬細胞原理

通過特定的注射方式（比如靜脈，腹腔等）將 ClodronateLiposomes 給藥于動物體內后，氯膦酸鹽脂質體將與巨噬細胞和其他吞噬細胞接觸。吞噬細胞立即將脂質體識別為外來顆粒，并繼續破壞這些入侵顆粒。這種破壞的第一步是吞噬作用，其中脂質體被細胞吞噬到稱為吞噬體的內部囊泡中，溶酶體含有多種破壞性酶，包括磷脂酶，與吞噬體融合形成吞噬溶酶體。

溶酶體膜還包含質子泵，可降低吞噬溶酶體的內部 pH 值。低 pH 值、磷脂酶和其他大分子相互作用都有助于破壞脂質體膜，從而釋放包裹的氯膦酸鹽。吞噬溶酶體的低內部 pH 值可能有助于氯膦酸鹽穿過吞噬溶酶體膜進入巨噬細胞的胞質的能力。一旦進入細胞溶質，氯膦酸鹽就會被錯誤地識別為細胞焦磷酸鹽，并被幾種 II 類氨酰基-tRNA 合成酶用于產生不可水解的 ATP 類似物，腺苷 5'-( β,γ -二氯亞甲基) 三磷酸 (AppCCl 2 p)。

AppCCl 2 p 導致細胞死亡的確切機制還不十分清楚。基本上，猜想 AppCCl 2 p 穿過線粒體外膜并與穿過線粒體內膜的 ATP/ADP 轉位酶不可逆地結合。抑制這種酶會啟動線粒體內膜中的孔開口。線粒體內膜完整性的喪失反過來會導致去極化，并允許從線粒體釋放分子信號，從而通過細胞凋亡啟動細胞死亡 。

迄今為止，破骨細胞是僅僅已知在體內內化游離氯膦酸鹽的細胞，因此當全身給藥于動物時，游離氯膦酸鹽僅對骨骼中的這些細胞具有毒性。在體內將氯膦酸鹽特異性靶向吞噬細胞的僅僅經證實有效的方法是通過如上所述的脂質體。然而，當游離氯膦酸鹽直接施用于肺時，更高濃度的游離氯膦酸鹽已被證明可以在體外殺死 RAW 264 細胞（轉化的巨噬細胞）以及肺中的肺泡巨噬細胞。這可能是由于游離氯膦酸鹽無法逃離肺中的特化內皮，從而導致更高濃度的游離氯膦酸鹽積聚。如果這是游離氯膦酸鹽在肺中產生毒性作用的原因，也許其他特殊的生理隔室，例如血腦屏障后面的腦脊液，也會積累有毒水平的氯膦酸鹽。