進擊！抗癌攻略 | CAR-T的當下和未來

時間：2022-1-23 閱讀：2336

“2022世界癌癥日”系列文章—第3篇。

今天邀請到的是百暨基因臨床生產部總監丁雯女士，請她聊聊CAR-T的當下和未來。

癌癥和惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的主要公共問題之一，針對其治療的藥物研發一直處于生物醫藥創新藥物研發的核心。

隨著腫瘤發病率和死亡率逐年攀升，市場對于創新型抗腫瘤藥物需求不斷上漲。

近年來，諸如CAR-T、TCR-T技術的發展已邁入高速階段，相關的癌癥創新藥被認為是未來發展的風口。其中，CAR-T 療法作為其中一種新型的生物藥產品，在癌癥尤其是血液腫瘤領域療效出色。

去年，一條CAR-T治愈癌癥的案例轟動全國——上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長趙維蒞及其團隊為陳女士開展了細胞治療，將體外改造后的CAR-T細胞回輸回陳女士體內。之后，陳女士在PET-CT檢查下，發現體內癌細胞被全部消滅，癥狀*得到了緩解。(1)

陳女士是shou位接受了NMPA（國家藥品監督管理局）已獲批的CAR-T治療后被評估癥狀*緩解的患者，她為其他即將接受治療或是還在觀望期的患者帶來了期望。截止目前（2022年1月發稿前），該療法在中國市場已經惠及超100位患者。

然而，CAR-T制造流程復雜、生產周期較長，以及尚不成熟的標準化監管，同時受制于臨床副作用及有效性，目前仍然是一種高度個性化的療法，成熟化批量生產難度較大。

日前，廣州百暨基因科技有限公司（下稱“百暨”）臨床生產部總監丁雯以該企業為例，為我們詮釋了CAR-T藥物研發的現狀和未來。

百暨作為*的臨床階段細胞治療研發制造企業，專注于開發新一代嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T），用以治療惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤等造血系統腫瘤以及多種實體瘤，這些疾病在中國和發達國家都是導致死亡或疾病致殘的主要原因。

越來越成熟的CAR-T

CAR-T療法（全稱為“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”）是一種針對癌癥細胞的免疫療法。與傳統的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細胞療法主要是利用 T 細胞啟動人體自然宿主防御機制。

T淋巴細胞是人體內一群具有免疫功能的細胞，作為護衛人體健康的“機動部隊”，其通過一系列的免疫反應能夠有效抑制乃至消滅腫瘤。但是腫瘤細胞自身具有其*性能，導致T淋巴細胞不能夠保證其*被殺死，進而使得其在人體內表現為腫瘤的擴散或者復發。

借助于基因工程技術的zhuo越發展，科研人員對離體T淋巴細胞進行激活和改造，使其具備找尋腫瘤的定向巡航系統CAR（腫瘤嵌合抗原受體），升級為CAR-T細胞，可以更加有效地的識別和消滅腫瘤細胞，將其回輸到患者體內，進而達到*治愈惡性腫瘤的目的。

自2017年FDA批復shou款CAR-T產品上市，截至目前，已經有6款針對CD19和1款針對BCMA靶點的CAR-T產品獲批上市，并且在多個國家和地區已經商業化使用，其中也包括今年國內的兩款獲批上市的CAR-T產品。

根據Frost & Sullivan報告，2021年中國CAR-T市場開始增長，2025年市場預計將增長到11.5億美元。同時，預計到2025年，中國醫藥市場規模將達到3.315億美元，在全球*比重也將上升到19.4%，同期的中國復合年均增長率為9.6%，將超過美國醫藥市場復合年均增長率（5.2%）。

百暨的成績

丁雯介紹，百暨堅持創新，主要聚焦于急性髓性白血病（AML）疾病領域及更低成本的通用型細胞產品的藥物研發。

2021年，百暨在ASCO（American Society of Clinical Oncology，美國臨床腫瘤學會）披露了百暨研發的針對CLL1靶點的BG-1805 CAR-T的臨床數據。初步結果顯示，11例AML患者總體有效率（ORR）可以達到82%，*緩解率（CR）達到73%。在安全性上，患者僅有1-2級CRS（細胞因子釋放綜合征，是CAR-T療法的一個常見急性副作用），沒有明顯的神經毒性綜合癥（ICANS），為復發難治的AML患者帶來了新的治療希望。

此外，多項自主創新產品進入臨床試驗。其中基于γδT的通用型細胞治療產品解決了擴增和感染的難題，在動物實驗中與自體CD19 CAR-T療效相當。在實體瘤方面，公司針對皮膚腫瘤和消化道腫瘤的CAR-T產品正在開展IIT研究。

丁雯認為，只有潛心專注CAR-T細胞治療領域，不斷進行技術創新和工藝優化，才能將產品做好。只有療效優異和工藝可靠的CAR-T細胞產品才能真正為病人謀福祉。

越過山丘

丁雯介紹到，新興的細胞基因療法在作為藥物申報時，面臨的一大難點就是CMC（化學、生產和控制，Chemistry, Manufacturing and Control）和cGMP（動態藥品生產管理規范， Current Good Manufacture Practices），制造商如何選擇和控制關鍵質量屬性（Critical Quality Attributes，CQA），確保生產過程能始終如一地生產出可接受質量的產品，是監管部門關心的重點。除此以外，在使用這些產品對患者進行治療之前，應對產品質量進行嚴格控制，以確保其療效。

為了評估細胞治療產品的效力，業界已經開發了各種體外評估方法，如基于熒光素酶的luciferase，基于乳酸脫氫酶的LDH，以及細胞因子檢測和流式細胞術。然而，藥品制造企業需要開發更可靠的產品質量檢測方法，來縮短產品放行時間，包括確保產品特性、安全性或效力的方法。

目前評估產品效力的方法需要對細胞進行標記，是勞動密集型的，并且僅提供有關產品在某個選定時間點的細胞毒性作用的信息。

丁雯表示：

“百暨借助的是安捷倫xCELLigence RTCA實時無標記檢測平臺，用于實時放行檢測 (RTRT，Real Time Release Testing)。它無需對細胞做任何標記，可對細胞進行全程自動檢測，大幅縮減人員的操作步驟，且確保實驗數據的客觀準確和完整性。這套方案可以更準確地評估產品的生物學特性、療效或效價，特別是可以在幾個小時乃至數十天內實時連續檢測細胞的動力學變化。”

百暨基因GMP細胞生產車間使用安捷倫xCELLigence 檢測平臺，用于實時放行檢測

xCELLigence RTCA技術能夠以更高重復性、更高靈敏度和較低CV對細胞治療產品的效價進行實時、無標記、長時程連續性檢測評估，從而促進細胞治療產品的開發，以更快的速度推進該領域的發展。相比前文提到的基于熒光素酶的luciferase，基于乳酸脫氫酶的LDH，以及細胞因子檢測和流式細胞術，RTCA結果更直觀，實驗操作與分析更簡便，節省人力物力。

期待多方合作

對于百暨而言，雖然取得了不小的突破，然而醫療技術一日千里，后續研發要不斷更新演進。

丁雯表示，CAR-T實際上是個體化治療的方案，利用體內T細胞的原始功能，通過靶向定點殺傷功能，發揮導向殺傷能力，但是目前主要局限在血液瘤，實體瘤進展慢，但未來一定還有發展，業界會基于整體細胞治療、基因治療、以及和傳統藥物的聯合，實現整體的提升效果。比如現在基因治療里面的溶瘤病毒，和CAR-T相互聯合，進行實體瘤相關研究，已經有了一定進展。主要是要打破腫瘤微環境免疫屏障，可以通過各種手段，比如熱療/冷療等，未來我們還需要更大投入來突破。

丁雯又表示，CAR-T的市場需求不同于傳統藥品，更類似于醫療技術，需要和醫院不斷合作，而百暨的優勢在于，公司目前和全國十多家三甲醫院達成穩定的臨床合作，同時公司的主要投資人七喜集團計劃未來5年在全國建成20家腫瘤專科醫院，在未來市場推廣方面，將具有*的優勢。同時百暨研發團隊也將努力不斷推出新產品，為更多腫瘤疾病患者帶去福音。