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與T細(xì)胞結(jié)合的抗體衍生物靶向修復(fù)用于精準(zhǔn)免疫治療
2019年11月26日，刊登在Nature communication上的研究報告指出，一種與T淋巴細(xì)胞結(jié)合的抗體衍生物，重新定向T淋巴細(xì)胞以溶解腫瘤細(xì)胞。
T細(xì)胞的免疫療法正在改變當(dāng)前癌癥治療的前景。但是，缺乏合適的靶抗原，將這些策略限制在極少的腫瘤類型上。在這里，本文報道了一種T細(xì)胞結(jié)合抗體衍生物，該衍生物分為兩個互補的半部分，并針對抗原組合而不是單個分子。現(xiàn)在，每半個部分都是半抗體，包含與抗CD3抗體的可變輕鏈(VL)或可變重鏈(VH)融合的抗原特異性單鏈可變片段(scFv)。當(dāng)兩個半抗體同時在單個細(xì)胞上結(jié)合各自的抗原時，它們會對齊并重組原始CD3結(jié)合位點以與T 細(xì)胞結(jié)合。本文表明，通過這種方法，T淋巴細(xì)胞可專門消除雙重抗原陽性細(xì)胞，同時保留單個陽性癌旁細(xì)胞。這使不適合當(dāng)前免疫療法的精確靶向治療成為可能。
抗癌單克隆抗體代表了現(xiàn)代藥物治療中增長較快的領(lǐng)域之一。在臨床前和臨床研究中目前列出的數(shù)百種治療性抗體和抗體衍生物中，有一些脫穎而出，其重點是將細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞重新靶向惡性細(xì)胞。其中，將嵌合抗原受體(CARs)轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞和雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體(BiTE)，兩者均使用單特異性單鏈可變片段(scFv)作為靶向裝置。總的來說，這些抗體衍生物所針對的靶分子是存在于惡性細(xì)胞及其未轉(zhuǎn)化的對應(yīng)物上的分化抗原，它們的結(jié)合常常引起嚴(yán)重的，甚至致命的不良事件。由于適用于基于抗體療法的真正的腫瘤特異性抗原很少見，因此本文在這里研究一種組合方法，該方法可以解決由某些類型的白血病或淋巴瘤，實體癌和其他來源的癌干細(xì)胞異常表達(dá)的抗原組合。此外，鑒于結(jié)合T細(xì)胞療法的臨床有效性，本文以雙重抗原限制的方式重定向T淋巴細(xì)胞以裂解腫瘤細(xì)胞。
半抗體消除體內(nèi)已建立的腫瘤
為了測試半抗體的潛在治療適用性，對免疫缺陷的NOD/SCIDγ(NSG)小鼠進(jìn)行了體內(nèi)免疫接種。在第1天接種螢光素酶基因標(biāo)記的THP-1腫瘤細(xì)胞。在第1、22和28天，尾靜脈接種HLA-A2陰性的CD4和CD8供體T淋巴細(xì)胞。在第7天植入腫瘤細(xì)胞后，每天皮下分別注射：鹽水、單個半抗體、兩個半抗體的組合及這是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體(BiTE)對照。直到第39天。為了研究半抗體是否可以相互發(fā)現(xiàn)以實現(xiàn)靶標(biāo)功能互補，將構(gòu)建體彼此分開注射在較遠(yuǎn)的位置，一個在頸部，另一個在后肢上。盡管所有接受鹽水或單個半抗體的小鼠疾病發(fā)展迅速，并在53天內(nèi)達(dá)到了安樂的標(biāo)準(zhǔn)，但用兩個半抗體對或BiTE對照治療的小鼠卻排斥了已建立的腫瘤(下圖a)。接受半抗體對或BiTE對照的小鼠的總生存期顯著延長。
上圖：體內(nèi)高精度靶向癌細(xì)胞
a.通過IVIS Lumina XR實時生物發(fā)光成像，每周評估一次熒光素酶基因標(biāo)記的THP-1腫瘤細(xì)胞的生長
b.每天監(jiān)測生存期，直到第110天
半體技術(shù)的組合性質(zhì)為特異性治療開辟了新的領(lǐng)域。它可能選擇性消除不適合當(dāng)前免疫療法的人類癌癥，并且與旨在增強對靶標(biāo)親和力的其他雙重或三重抗原特異性策略大不相同。
尚不清楚半抗體是否會誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放綜合征，這是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體(BiTEs)或針對抗原(例如CD19)的CAR-T細(xì)胞的主要缺陷。在這種情況下，甚至用半抗體處理單個靶分子也是合理的，以便將T細(xì)胞活化專門限制在腫瘤部位，同時減少血管內(nèi)T細(xì)胞活化和全身細(xì)胞因子分泌。 綜上所述，本文研究的半體技術(shù)將成為用于組合高精度免疫靶向以消除惡性細(xì)胞及其他惡性腫瘤的通用平臺。
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