在現代藥物研發的舞臺上，融合氮雜環化合物正逐漸成為一顆耀眼的新星。隨著科學技術的不斷進步，藥物的結構和性質也在快速演變。

最近美國亞利桑那大學的一項研究對2013年至2023年間美國FDA批準的小分子藥物進行了深入分析，揭示了融合氮雜環化合物在新藥研發中的重要性。

本文將為您系統總結這項研究的主要內容，帶您走進藥物化學的新視野。

研究背景

2013年至2023年間，FDA批準了321種新小分子藥物，其中82%含有至少一個氮雜環，這一比例相較于過去幾十年的59%有了驚人的增長。

此外，每種藥物的氮雜環數目也顯著增加，大量藥物含有兩個(33%)、三個(23%)或四個(8%)氮雜環，并且有兩個藥物含六個氮雜環的結構。

下圖是美國FDA批準的新小分子藥物集中出現的前35個氮雜環，排-名五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌-嗪和嘧啶。與從FDA成立到2012年12月的前25種氮雜環化合物進行比較，揭示了一些顯著變化。

在前五種最-常見的氮雜環化合物中，吡啶已經取代了哌啶，成為首-位，后者降至第二位；吡咯烷已經從第五位躍升至與哌啶并列的第二位；哌-嗪從第三位降至第四位；而嘧啶則是一個新面孔，躋身第五位，較之前的第十位大幅上升。

融合氮雜環

對2013年到2023年間美國FDA批準的小分子藥物中的氮雜環結構分析表明，一個關鍵的新的顯著增長趨勢是使用不同類型的融合氮雜環，其中大多數在早期的研究中是不存在的，這一趨勢主要受到新批準的抗癌藥物的推動。

融合氮雜環的優勢

融合氮雜環化合物因其在藥物中的多功能性和結構多樣性而備受青睞。這些化合物不僅增強了藥物的效力和選擇性，還提高了藥物的生物利用度和穩定性。在新批準的藥物中，融合氮雜環的出現頻率和多樣性都有顯著提升，尤其是在抗癌領域。

融合氮雜環的應用實例

在這項研究中，多個新藥的成功案例展示了融合氮雜環化合物的巨大潛力。以下是融合氮雜環在最近十年FDA批準藥物中的具體應用：

01 吡咯并嘧啶

共有六種新的吡咯并嘧啶類藥物獲得批準，所有這些藥物都是激酶抑制劑，其中三種用于治療癌癥。

Abrocitinib（2022年1月批準）和Baricitinib（2018年5月批準）分別包含張力性環丁烷和氮雜環丁烷環作為其結構的一部分，其中Abrocitinib用于治療濕疹，Baricitinib用于治療類風濕性關節炎。Ritlecitinib（2023年6月批準），其結構中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，與Abrocitinib和Baricitinib類似，用于治療斑禿（脫發）。

02 吡唑并嘧啶

五種新的含有吡唑并嘧啶的藥物已經獲得批準，它們都是用于治療癌癥的激酶抑制劑。

值得注意的是，這些吡唑并嘧啶中有三種是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外兩種是異構體吡唑并[1,5-a]嘧啶。

其中Larotrectinib是用于治療實體腫瘤的一種首-創新藥，它具有兩個手性吡咯烷取代基，而快速批準用于治療非小細胞肺癌藥物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶結構被包含在一個手性大環酰胺中。

03 吡咯并吡啶

吡咯并吡啶是另一種新興的融合氮雜環類化合物，已有五種新的成員獲得批準，其中四種屬于吡咯并[2,3-b]吡啶，還有一種是HIV/AIDS藥物Fostemsavir（2020年7月批準），屬于吡咯并[2,3-c]吡啶類。該類別的兩種藥物，即抗癌藥物Venetoclax（2016年4月批準），用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血病（AML））以及肽類藥物Zilucoplan（2023年10月批準），用于治療重癥肌無力。最后，激酶抑制劑Pexidartinib（2019年8月批準）和Pemigatinib（2020年4月批準）分別用于治療腱鞘巨細胞腫瘤（TGCT）和膽管癌。

04 吲唑

吲唑是另一種新興的融合氮雜環，有五個成員被批準，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批準)是一種含吡唑的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療非小細胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批準)以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)為靶點，并被用于治療卵巢癌。

05 吡唑并吡啶

在此期間，已有三種含吡唑并吡啶的藥物獲得批準，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批準)是一種新的富含氮雜環的激酶抑制劑，用于治療RET基因突變的癌癥患者。

未來展望

隨著新藥的不斷涌現，我們可以預見，融合氮雜環化合物將在未來的藥物治療中扮演更加重要的角色。

這些復雜的化學結構不僅為患者帶來了新的希望，也為藥物化學家提供了新的挑戰和機遇。隨著對融合氮雜環的深入研究，我們有望開發出更有效、更安全的藥物，以應對各種復雜的疾病挑戰。

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樂研：樂研試劑 - 化學試劑 醫藥中間體

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參考文獻

Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655