引言

吉非替尼作為獲批的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，顯著改善了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預后，但其臨床應用受限于耐藥性和全身毒性。PLL-SS-吉非替尼通過二硫鍵連接多聚賴氨酸（PLL）與吉非替尼，實現了藥物的腫瘤微環境響應性釋放。

材料特性與作用機制

1. PLL（聚賴氨酸）：作為陽離子聚合物，通過靜電作用與細胞膜結合，促進細胞內吞。

2. SS鍵（二硫鍵）：在腫瘤細胞內高濃度谷胱甘肽（GSH）環境下斷裂，觸發藥物釋放。

3. 吉非替尼：特異性抑制EGFR磷酸化，阻斷腫瘤細胞增殖信號。

臨床優勢與應用

1. 增效減毒機制

1. 血液循環中SS鍵保持穩定，避免藥物泄露；進入腫瘤細胞后，SS鍵斷裂，吉非替尼在胞質內高濃度釋放。

2. 動物實驗顯示，該系統使腫瘤組織藥物濃度提升，同時血漿藥物暴露量降低。

2. 耐藥性突破

1. 針對EGFR T790M突變耐藥患者，聯合奧希替尼治療可恢復敏感性。

2. 通過抑制EGFR下游信號通路，延緩耐藥克隆進化。

3. 聯合治療潛力

1. 與化療藥物（如培美曲塞）共遞送，增強協同殺傷作用。

2. 負載免疫調節劑（如IL-12），激活抗腫瘤免疫應答。

挑戰與未來方向

1. 個體化治療：需建立GSH水平檢測方法，指導患者分層治療。

2. 新型連接鍵開發：探索對腫瘤微環境其他特征（如pH、酶）響應的連接鍵。

3. 生產放大：優化SS鍵合成工藝，降低規模化生產成本。