1986年，Sen 和Baltimore在B淋巴細胞的細胞核中發現NF-κB，與DNA特定序列5‘-gggrnwyycc-3’結合。NF-κB免疫系統中的重要轉錄因子，參與B細胞成熟、炎癥等。現在發現NF-κB的作用并不僅僅局限于免疫系統，許多生理和病理過程依賴于NF-κB活性。

5個單體和15個配合物

NF-κB不是一個單一的轉錄因子，而是一個相互關聯的蛋白質復合物家族。該復合物的亞基以異同型二聚體的形式合作，5個單體（P100、P100、P105、C-Rel、RelB和RelA）可以產生多達15個不同的NF-κB配合物。

Cell 2017

NF-κB具有影響多個細胞生物學行為的額能力，因為它調節數百個具有適當反應元件的靶基因的表達。

令人驚訝的是，每個靶基因的每個調控作用都需要NF-κB復合物的每個組分的特定濃度。相關基因中的特異性fc序列作為轉錄因子與NF-κB結合，并可能與每個基因的其他特異性轉錄因子合作。此外，遺傳信息影響了NF-κB的結構、誘導的mRNA的半壽命以及NF-κB與誘導的pre-mRNA結合的速率。

免疫系統中無處不在的NF-κB（Front. Immunol. 2021）

Rel同源結構域（RHD）是與DNA結合、二聚體化、與IκB等抑制因子相互作用的重要結構域。

三個蛋白c-Rel、Rel-A（p65）和RelB具有轉錄激活結構域（TAD）。

P100（NFKB2）和P105（NFKB1）是成熟NF-κB轉錄因子的主要前體，在蛋白水解后產生兩個亞基P50（NF-B1）和P52（NF-B2）。nfkb1（p50）和nfkb2（p52）缺乏c端轉錄激活域（tads），它們的同型二聚體被認為是阻遏物。由于缺乏c端TAD，僅由p50和/或p52亞基組成的NF-κB二聚體在體外或體內都不能激活轉錄。

p50/RelA是研究最多的NF-κB二聚體，在不同細胞中表達。

NF-κB通過調控基因轉錄蛋白質，參與細胞穩態。

NF-κB調控包括細胞因子和趨化因子（例如：IL-6、TNF-α），粘附分子(例如：ICAM-1），酶和介質（環氧生成酶2/COX-2），誘導型一氧化氮合酶/iNOS）等。這就是為什么NF-κB蛋白可以參與細胞中的各種過程，如免疫細胞增殖、免疫細胞存活，甚至細胞死亡。

NF-κB激活

NF-kB是一種涉及細胞凋亡、病毒復制、腫瘤發生、炎癥和各種自身免疫性疾病的轉錄因子。NF-kB的激活被認為是應激反應的一部分，因為它被各種刺激，包括細菌和病毒感染，促炎細胞因子和抗原受體，都導致NF-kB激活。

nfkb1（p50）和nfkb2（p52）缺乏c端轉錄激活域（tads），它們的同型二聚體被認為是阻遏物。由于缺乏c端tad，僅由p50和/或p52亞基組成的nf-kb二聚體在體外或體內都不能激活轉錄。

相反，rela，rel-b，和 c-rel攜帶轉錄激活域。rel-b，它只能與p50和 p52形成異二聚體。rela和 c-rel則可以和家族中其他單體形成同源或者異源二聚體。

在大多數靜息細胞中，Rel/NF-kB蛋白通過與抑制蛋白IkBs的交聯，在細胞質中保持失活。到目前為止，在小鼠和人類細胞中發現了8種已知的IkB（NF-kB抑制劑）分子。

p105和p100，通過其RHDs結構域與其他NF-kB形成二聚體，而它們的羧基末端錨蛋白重復序列具有抑制蛋白的功能。

典型的NF-kB通路可被多種信號激活，如促炎信號（細胞因子受體，如IL-1R和TNF-R家族）、toll樣受體（TLR）和T和B細胞受體。一旦被激活，IKKb就會磷酸化并靶向ikb進行降解。

IkBs磷酸化導致E3泛素連接酶SCF/bTRCP的募集，從而標記它們通過26S蛋白酶體降解。然后，NF-kB被釋放到細胞核中，在那里，NF-kB介導的轉錄激活發生。

該典型途徑的主要NF-kB效應因子是含有反轉錄激活域的多肽RelA/p65和cRel，它們與缺乏反轉錄激活域的p50形成同型二聚體或異源二聚體。

NF-kB亞基的磷酸化可負調控其反轉錄激活。IKKa磷酸化RelA位點（小鼠Ser534）是促炎基因表達負調控的重要機制。NF-kB激酶（IKK）復合物的抑制劑由催化亞基IKKa、IKKb和調節亞基NEMO組成，用于NF-kB必需的調節劑，在人類中也被稱為IKKγ。

兩條途徑

典型途徑和非典型途徑都是NF-κB通路的兩種不同的主要途徑。

c-Rel、RelA和NF-κB p50是典型途徑的組成部分，而非典型途徑涉及P52和RelB 。

受體-抗原相互作用、促炎細胞因子的分泌、toll樣受體（TLRs）和病毒是許多觸發典型途徑的炎癥信號之一。當被激活時，NF-κB激酶（IKK）酶復合物的三聚體抑制劑（IB），磷酸化其他成員，從而激活NF-κB復合物的蛋白質。隨著IB蛋白磷酸化后，泛素化速率和隨之而來的降解增加，允許典型的NF-κB蛋白被釋放并易位到細胞核。然后，NF-κB觸發了核中控制炎癥和先天免疫的基因的表達。

相反，非典型途徑是穩定的和緩慢激活的。非典型途徑的主要誘導物包括腫瘤壞死因子家族配體。通過刺激非典型途徑和激活IKK alpha，p100被蛋白酶體磷酸化和降解，導致RelB的釋放。在這些條件下，RelB和p52被易位到細胞核中，在那里，成熟和B細胞存活中貢獻基因的表達，次級淋巴器官的發育將受到調控。

免疫應答

天然免疫系統主要由中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）組成，是體內的第一道防線。巨噬細胞和樹突狀細胞通過病原體相關的分子模式（PAMPs）識別誘導劑，包括細菌和病毒，有時也是癌癥抗原。TLR家族的成員，如TLR4，參與刺激NF-κB蛋白。NF-κB對天然免疫反應的功能，涉及NF-κB二聚體的激活和易位到細胞核中。NF-κB的經典二聚體，主要是p50-RelA，增加了編碼粘附分子、細胞因子和各種趨化因子的基因的轉錄。此外，NF-κB可以有效地增加酶的表達，促進次級炎癥介質和凋亡抑制劑。

NF-κB的另一個功能是自然殺傷（NK）細胞的激活。例如，c-Rel可以誘導IL-12的產生。IL-12對激活NK細胞至關重要，并增加其細胞溶解功能和IFN-γ產生。

NF-κBs的另一個功能是抑制脂多糖誘導的巨噬細胞凋亡。缺乏NF-κB激活劑IKκB的巨噬細胞對脂多糖誘導的細胞凋亡高度敏感。

在T細胞和B細胞，識別抗原的T細胞受體（TCR）或激活B細胞受體（BCR）誘導CARMA1的相互作用的MALT1和BCL10磷酸化蛋白激酶C。此后，CARMA1- BCL10-MALT1（CBM）復合物激活NF-kB通路，導致促進T細胞存活和增殖的基因的轉錄。

NF-κB與PD-（L)1

NF-κB可調控PD-L1表達，包括轉錄和轉錄后。此外，NF-κB可以通過增加PD-L1的蛋白穩定性來增加其的表達。

依賴于TLRs的信號通路在增加PD-L1表達和使癌細胞逃避免疫應答中發揮著重要作用。TLR通路和PAMPs（病原體相關分子模式）的激活有助于各種核轉錄因子在細胞核中的易位。此外，NF-κB與PDL-1啟動子序列結合，在轉錄和翻譯步驟過程中增加了其表達。

在幽門螺桿菌誘導的胃癌中，TLR4識別出脂多糖，增加了NF-κB活性，NF-κB通過p65與啟動子結合，調控PD-L1的基因轉錄，導致PD-L1 的上調。NF-γ促進NF-κB核易位，最終導致PD-L1轉錄增加。

Cellular and Molecular Life Sciences (2024)