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利用微通道連續流技術進行快速、、無催化劑的酰氯酯化反應
【UGent根特大學案例】利用微通道連續流技術進行快速、、無催化劑的酰氯酯化反應
酰氯與醇之間發生的酯化反應是一類常見的、應用范圍很廣的反應。但傳統的酯化反應進行無溶劑反應時，需要在少量催化劑存在的條件下才能較好的進行反應（如：三乙胺、吡啶、DMAP等堿或 LiClO4等路易斯酸作為催化劑）。在不使用催化劑的情況下，又存在著競爭性的形成鹵代烴、底物普適性較差、原子經濟性較差等問題。為更、更可持續性的生產酯類化合物，根特大學的Christian V. Stevens教授課題組應用荷蘭Chemtrix公司的 Labtrix微反應器和Kiloflow微通道反應器對該反應進行了研究與探討。結果取得了令人欣喜的結果。相關成果發表在了《綠色化學》雜志上（Green Chem., 2012, 14, 2776–2779，Ef?cient and catalyst-free condensation of acid chlorides and alcohols using continuous ?ow）。
為了進行連續流的嘗試，Christian V. Stevens教授設計了反應路線（圖一），先選擇了苯甲酰氯和甲醇兩種液體反應物作為原料進行基準反應，在 Labtrix反應器（反應體積10μL）中進行了無溶劑反應。作者發現反應溫度在50度以上時，反應開始進行，在反應溫度達到80度時，能夠得到一個較好的轉化率。但由于甲醇的沸點僅為65度，且生成的HCl容易變為氣體，為確保反應物均保持液相，該反應必須在負有被壓的情況下進行。經過一系列的優化，作者發現甲醇與苯甲酰氯在反應時間為300s，反應溫度為80度，MeOH用量為1.3當量的條件下可以*轉化為苯甲酸甲酯，在接液5.6 h之后，將多余的甲醇旋干除去，得到苯甲酸甲酯的收率為90%。在此基礎上，作者嘗試過進一步縮短反應時間以及降低甲醇的用量，但縮短反應時間，苯甲酰氯一直都有微量剩余；降低甲醇的用量上，作者通過提高反應溫度，在反應時間為300s，反應溫度為100度，MeOH用量為1.1當量的條件下，能得到99%的轉化率。
圖一 Christian V. Stevens教授設計的反應路線
對苯甲酰氯與乙醇的反應、及苯甲酰氯與異丙醇的反應，均體現出了類似的現象（表一），反應基本可以達到定量，并在達到定量后可以通過進一步提升溫度來降低醇類的使用量。
表1 苯甲酰氯與MeOH、EtOH或iPrOH的酯化反應的條件優化
之后作者對反應底物進行了進一步探索（表2）。探索了固體酰氯與醇類之間的反應以及固體醇與酰氯之間的反應，固體醇與固體酰氯之間的反應。對固體酰氯（對溴苯甲酰氯）與甲醇之間的反應，作者探索了不同濃度的酰氯的1,4-二氧六環、二氯甲烷、乙腈溶液對反應的影響，高濃度（4M）的二氧六環溶液和高濃度（5M）的二氯甲烷溶液由于濃度過大，在反應過程中均會堵塞芯片反應器，而濃度稍低一點點（3.4M）的乙腈溶液雖然不會在反應過程中產生堵塞，但反映效果很差，即使將甲醇用量增至3個當量，也僅有5%的轉化率。作者還通過降低酰氯濃度（0.5 M）以達到增強混合的效果，結果也僅有10%轉化率。在固體醇（對甲苯酚）與苯甲酰氯、與丁酰氯、與固體酰氯（對溴苯甲酰氯）之間的反應中，作者通過提升反應溫度、延長反應時間、增加醇的用量、溶劑的篩選。均能得到較為可觀的轉化率。
表2 底物普適性探究
之后，作者嘗試通過chemtrix公司KiloFlow® 微反應器（反應體13.8 mL），對該反應進行了放大研究，剛開始時，優良條件在KiloFlow® 微反應器上能夠以98%的收率，約合2.2 g/min的效率合成苯甲酸甲酯。在反應器反應4 h后（表3），該反應器能以86-87%的收率穩定的獲得苯甲酸甲酯，另外該反應的后處理異常簡單：通過氮氣流將反應產生的HCl帶出回收利用，再將過量的甲醇旋干回收利用。綜上，該反應放大后非常適合進一步放大規模工業化生產。
表3苯甲酰氯與甲醇在放大的反應過程中的收率及轉化率
實驗結論：
1作者通過微反應器技術對酰氯酯化這一常規反應進行了探索，開發出了無催化劑連續流工藝，為現有的酰氯的酯化反應提供了一種新型的、綠色的替代方法。
2作者在該微反應器中進行放大反應，反應的產率為2.2 g /min，分離收率高達98%，同時能夠回收生成的鹽酸，使該工藝具有較大的工業應用價值。
3 作者所使用的兩個微反應器KiloFlow® 微反應器及labtrix微反應器均為chemtrix公司所生產的已經商業化的反應器，具備很好的規范性和通用性。
參考文獻：
DOI: 10.1039/c2gc35555h
Frederik E. A. Van Waes,a J. Drabowicz,b A. Cukalovica and Christian V. Stevens*a，Ef?cient and catalyst-free condensation of acid chlorides and alcohols using continuous ?ow，Green Chem., 2012, 14, 2776–2779（圖片均來自于此文）
Chemtrix 公司簡介：
Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業的研究和生產的流動化學合成系統，擁有從應用于研發階段的低通量微通道反應器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產階段的高通量微通道反應裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現從研發到生產的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是連續流化學合成技術和連續流動化學合成儀器的供應商，在流動化學領域擁有多項技術，公司擁有應用研究團隊，總部設在荷蘭，應用研發部門Chemtrix R&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持，Chemtrix除了提供流動化學反應系統產品以外，還提供以下服務：
1、合同研究、研發外包
2、化學可行性研究
3、工藝優化
4、放大研究
5、設備工藝研究
6、合同制造
7、培訓
反應器采用玻璃材質或無壓燒結碳化硅材質，化學兼容性強，Chemtrix產品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發到生產階段各種用途的流動反應合成系統。
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續攪拌多級反應器、催化加氫系統）、英國NiTech公司（連續結晶儀、連續合成儀）在中國區的代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。
公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及技術服務方案。