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【Green Chemistry綜述】連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)：可持續(xù)化生產(chǎn)的利器

幾年之間，連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)已經(jīng)從小眾的學(xué)術(shù)應(yīng)用研究轉(zhuǎn)化為一種*的工業(yè)技術(shù)。其優(yōu)勢在于該技術(shù)所表現(xiàn)出安全、、高質(zhì)與低成本的特點。讓我們跟隨Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和的腳步，回顧近幾年使用流動化技術(shù)進行研發(fā)的文章，探討該項技術(shù)在化學(xué)工業(yè)的可持續(xù)生產(chǎn)中所發(fā)揮的作用（該篇綜述Continuous process technology: a tool for

sustainable production發(fā)表于Green Chem., 2014, 16, 55–62，DOI: 10.1039/c3gc41797b）。

什么是連續(xù)流反應(yīng)器？

流動反應(yīng)器（flow）、微反應(yīng)器（micro）或者是中級反應(yīng)器（meso）都是為了增強化學(xué)反應(yīng)的連續(xù)性能而命名的裝置。由于人們越對傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)中反應(yīng)體積及容器的限制越發(fā)感到不滿，因此，連續(xù)流技術(shù)在這一背景下應(yīng)運而生。這項技術(shù)可以根據(jù)具體反應(yīng)過程和目標(biāo)，對反應(yīng)器尺寸及其性能進行很好的優(yōu)化調(diào)整。該技術(shù)的關(guān)鍵在于反應(yīng)系統(tǒng)在滿足所需性能的同時要使得其體積盡量小。流動化技術(shù)表現(xiàn)出了廣泛的使用性能，既可以滿足于小試規(guī)模下對反應(yīng)基本調(diào)試的需求，也可以滿足大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此不管是工藝項目中研發(fā)階段還是生產(chǎn)實施階段，用戶都能夠充分感受到連續(xù)流技術(shù)區(qū)別于釜式反應(yīng)所帶來的切切實實的優(yōu)勢和好處。

連續(xù)流反應(yīng)器的種類

反應(yīng)器的種類和以及其材料構(gòu)成有很多，可以基于反應(yīng)類型進行選擇。選擇的時候同時也必須要考慮所需要的化學(xué)兼容性、溫度范圍、壓力要求以及其他啟動反應(yīng)所需的條件（例如熱、微波、超聲、光化學(xué)或電化學(xué)等等）。已經(jīng)報道過的反應(yīng)器材料有聚合物、硅、玻璃、金屬和陶瓷。另外，反應(yīng)器的類型還取決于過程研究的目標(biāo)，對于實驗室級別的小試反應(yīng)，能夠有一個簡單的管狀系統(tǒng)可以執(zhí)行反應(yīng)就足夠了。但是，如果是生產(chǎn)級別的，則需要有更深一層的考慮，即反應(yīng)器的設(shè)計必須考慮反應(yīng)特性的維護，如傳質(zhì)、傳熱、反應(yīng)時間和停留時間分布，通常會選用微反應(yīng)器或者是中級反應(yīng)器。綜上所述，連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)可以為從早期開發(fā)到工業(yè)生產(chǎn)的過程提供了一條清晰的開發(fā)途徑。

連續(xù)流進程在可持續(xù)化工生產(chǎn)中的作用

工藝優(yōu)化（PI）是發(fā)展可持續(xù)的合成工藝的一個關(guān)鍵方面，連續(xù)流反應(yīng)器的一個關(guān)鍵特征是能夠在高壓力下正常運行，這有利于在高溫下使用低沸點溶劑和試劑，利于產(chǎn)品的分離。此外，在這種系統(tǒng)中反應(yīng)受到嚴格的參數(shù)控制，這意味著在沒有保護基團的情況下，可以進行選擇性反應(yīng)，從而減少獲得合成目標(biāo)化合物所需的反應(yīng)步驟及純化操作。此外，該策略下工藝放大時相關(guān)的風(fēng)險較小。并且也具有很多可觀的資源效益，包括更有效地利用時間、成本和材料，以及減少廢物產(chǎn)生等。在近對50家歐洲公司進行的調(diào)查中，選擇連續(xù)流技術(shù)的原因主要是考慮到該技術(shù)的安全性，其次是競爭力和產(chǎn)品質(zhì)量。而目前連續(xù)流技術(shù)所帶來的綠色可持續(xù)收益還沒有作為選擇該項技術(shù)的一個決定性因素，而未來幾年這一因素也會逐漸引起重視。本文也通過一系列文獻實例，重點介紹了在實驗室和生產(chǎn)規(guī)模上開發(fā)和執(zhí)行連續(xù)流技術(shù)這一可持續(xù)化學(xué)工藝的技術(shù)應(yīng)用。

連續(xù)流技術(shù)的安全性

在工藝優(yōu)化時，如何減少溶劑使用是需要考慮的個問題。在釜式反應(yīng)中，過量溶劑易于對反應(yīng)熱進行控制，因此導(dǎo)致溶劑的過多使用，并增加投料時間。而連續(xù)流反應(yīng)器中，其更加有效的熱控制能力意味著可以改善溶劑的使用劑量。此外，它們甚至還可以通過過程控制，在高溫下進行放熱反應(yīng)。Roberge和Kappe^[1]發(fā)展了連續(xù)流合成四氮唑的策略，利用有機腈中添Sodium azide的方法，使用流動反應(yīng)器，使得該工藝安全性有所提高，有效的合成了一系列5位取代的1H-四唑類化合物（圖1）。

圖1 Roberge和Kappe使用連續(xù)流技術(shù)合成5位取代的1H-四唑類化合物

采用雙進料管式反應(yīng)器，作者用Sodium azide水溶液（2.5當(dāng)量）與腈的NMP–AcOH溶液反應(yīng)。將體系加熱到220°C，作者能夠安全地原位生成HN3，以75%- 98%的分離產(chǎn)率、5-15分鐘的反應(yīng)時間，大規(guī)模的合成了四唑化合物。與釜式反應(yīng)相比，作者認為流動反應(yīng)器為大規(guī)模合成四唑提供了一種更安全的方法，因為連續(xù)流反應(yīng)器中充滿液體，沒有頂空體積。

對于其他有害試劑的使用以及不穩(wěn)定中間體的合成，一些小組將連續(xù)流技術(shù)用于疊氮化合物的反應(yīng)合成。Seeberger等人^[2]探索了該技術(shù)在有效安全地進行芳基疊氮化物的熱解或光解等高能反應(yīng)中的使用性能。作者使用不銹鋼管反應(yīng)器（體積= 2 mL）用于一系列高溫（180-220 ℃）條件下由疊氮基丙烯酸酯合成吲哚的反應(yīng)，該反應(yīng)可以用于制備治療精神分裂癥藥物如DAAO抑制劑的前體（1）。反應(yīng)的產(chǎn)率很高（每21 min 8.5 g）。雖然這些反應(yīng)已經(jīng)在實驗室研發(fā)水平特別是在天然產(chǎn)物合成中得到應(yīng)用，但高沸點溶劑和密封管式反應(yīng)器的使用限制了其工業(yè)規(guī)模上的應(yīng)用（如圖2所示）。

圖2 Seeberger使用連續(xù)流技術(shù)用于疊氮基丙烯酸酯的熱解

不穩(wěn)定中間體的現(xiàn)生產(chǎn)

Lappeenranta 理工大學(xué)的Kolehmainen長期從事開發(fā)安全生產(chǎn)過羧酸的工藝，他評價了切口 - 叉指式微混合器（slit-interdigital micromixer）的使用性能^[3]。5 ^oC的被證明是優(yōu)的反應(yīng)溫度。作者通過設(shè)計一種緊湊型的反應(yīng)裝置，以每小時20 kg（23 wt%）的速度實時生產(chǎn)過乙酸，這種方法免去了對過乙酸這種有害氧化劑的運輸。這為未來分散型商業(yè)模式的意義提供了很好的一個案例思考，因為這有利于降低運輸成本，提高生產(chǎn)安全。

快速生成化合物庫

Organ等人利用多毛細管反應(yīng)器探索了多向合成（diversity oriented synthesis, DOS）方法^[4]。可以通過消除/雙aza-Michael策略一鍋法制備由50個1,2,5-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物組成的化合物庫。使用這種方法，作者能以毫克級水平生產(chǎn)目標(biāo)物，產(chǎn)率在50%-80%。并通過操作單個毛細管反應(yīng)器延長反應(yīng)時間至兩周進而可以提供100-300mg的物料。

的反應(yīng)控制

利用連續(xù)流動裝置可以實現(xiàn)盡可能短的反應(yīng)時間，Yoshida等人^[5]近將其用于制備天然產(chǎn)物Macbecin I（2）的關(guān)鍵中間體的合成。通過控制每步的反應(yīng)時間，作者能夠以73％的總收率有效地合成目標(biāo)化合物。（如圖3所示）

圖3 連續(xù)流技術(shù)對反應(yīng)時間的控制

新型合成路線的實現(xiàn)

還是要再次提到連續(xù)流反應(yīng)器的優(yōu)異的時間控制的性能，Kim、Nagaki和Yoshida^[6]報道了在含羰基化合物在不被保護的情況下，可以進行有機鋰反應(yīng)。使用微通道反應(yīng)器，作者能夠進行碘化物 - 鋰交換，反應(yīng)時間<0.003秒，然后將生成的有機鋰衍生物與一系列親電試劑反應(yīng)。隨后證明這種新的方法用于可用于合成天然產(chǎn)物Pauciflorol F的關(guān)鍵中間體3（81％產(chǎn)率; 212mg/min），如圖4所示。

圖4  Pauciflorol F的關(guān)鍵中間體3合成中的鋰碘交換反應(yīng)

反應(yīng)選擇性

輝瑞公司的研究人員長期從事對H3拮抗劑氟代環(huán)丁烷的合成研究^[7]，發(fā)現(xiàn)向酮酯中間體中添加Mg配合物需要嚴格的化學(xué)計量控制，并控制添加時間和反應(yīng)溫度才可以實現(xiàn)反應(yīng)的選擇性。運用連續(xù)流技術(shù)有利于目標(biāo)分子的合成（如圖5所示）。利用管式反應(yīng)器，作者在-5℃的反應(yīng)溫度下成功地得到了12g產(chǎn)物（65％產(chǎn)率; 20%副產(chǎn)物）。實驗結(jié)果很好，并且避免了耗時的1小時加料時間。作者構(gòu)建了基于靜態(tài)混合器的千克實驗室設(shè)備，并考察了反應(yīng)器溫度（-25至0℃）對反應(yīng)的影響。終作者得出結(jié)論，0 ^oC提供了優(yōu)的溫度并且對不影響反應(yīng)的選擇性。由此可見，在釜式反應(yīng)中，往往需要低溫條件與控制滴加試劑速率相結(jié)合才能維持的反應(yīng)選擇性。在連續(xù)化技術(shù)中，其表現(xiàn)的熱控制的性能以及化的控制，可以在改善反應(yīng)選擇性的同時，大大的降低化合物的生產(chǎn)成本。

圖5 連續(xù)流技術(shù)下的選擇性反應(yīng)

避免操作暴露

為了減輕工人在工業(yè)生產(chǎn)中的化學(xué)品暴露問題，Eli Lilly & Company禮來公司的研究人員^[8]將連續(xù)流技術(shù)運用到了細胞毒性磺酰胺的生產(chǎn)中（如圖6所示），作者通過篩選一系列溶劑和堿的種類，在65 ^oC的反應(yīng)溫度下，IPA–H₂O–甲苯為溶劑體系中，以99%的轉(zhuǎn)化率合成出目標(biāo)化合物。隨后通過在線逆流萃取和連續(xù)結(jié)晶，的提純化合物。該生產(chǎn)裝置的生產(chǎn)能力為5.2 g/h。

圖6 生產(chǎn)細胞毒性化合物的連續(xù)流策略

降低生產(chǎn)成本

Buddoo等人^[9]報道了使用靜態(tài)混合器對從植物油中提取的甘油三酯進行酯交換以生產(chǎn)脂肪酸甲酯（FAME）的技術(shù)。表1比較了連續(xù)化和傳統(tǒng)釜式生產(chǎn)技術(shù)，強調(diào)了其在每年2萬噸產(chǎn)量下資本（24%）和制造（11%）成本中的巨大潛在的節(jié)約空間。

表1 釜式反應(yīng)和連續(xù)流技術(shù)在生產(chǎn)FAME中的對比

亞硝酸酯在化學(xué)和制藥工業(yè)中可作為合成砌塊和試劑，Monbaliu等人^[10]研究了玻璃連續(xù)流反應(yīng)器在其合成中的使用（如圖7所示）。舊的工藝采用亞硝酸或氧或硝酸存在下的氮氧化物反應(yīng)，需要較長的反應(yīng)時間和重復(fù)性的萃取/蒸餾操作，以分離制備亞硝酸酯。為了開發(fā)更經(jīng)濟性的工藝，Monbaliu等人探討了在流動狀態(tài)下使用鹽酸和亞硝酸鈉進行液相反應(yīng)的可行性。使用18 ^oC的反應(yīng)溫度和預(yù)冷卻的進料，同時在反應(yīng)器出口處進行了液相分離，以將有機部分與水分離；并用尿素處理有機部分，以去除任何過量的亞硝酸。在4.8 s的反應(yīng)時間內(nèi)，作者能夠分離出純度大于98%且轉(zhuǎn)化率大于99%的亞硝酸異丙酯，而傳統(tǒng)釜式反應(yīng)法的轉(zhuǎn)化率僅為90%。這說明了說明了連續(xù)流技術(shù)合成有機亞硝酸鹽的可行性，其生產(chǎn)能力可在每年10噸左右。

圖7 流動化技術(shù)用于亞硝酸的酯化

多步連續(xù)操作

雙相反應(yīng)系統(tǒng)的使用可以驅(qū)動可逆反應(yīng)的平衡向所需方向移動，但在快速不可逆反應(yīng)的情況下，同樣的原理也可以應(yīng)用于從反應(yīng)體系中提取/分離目標(biāo)產(chǎn)物。Jensen等人^[11]近報道了一種集成壓力控制的膜基液-液分離器的制造方法。通過控制壓力，作者實現(xiàn)了己烷-水或乙酸乙酯-水混合物體系的分離（1 - 10 ml/min），通過這種模塊來促進溶劑“交換”，可以實現(xiàn)多步驟連續(xù)流操作。

新的應(yīng)用領(lǐng)域：用于新型材料的合成

除了合成有機小分子，連續(xù)流反應(yīng)器也逐步發(fā)展為制備納米材料的工具。Abou Hassan等人^[12]報道了他們通過將兩個流動反應(yīng)器串聯(lián)在一起，僅用16分鐘就可合成的高質(zhì)量CoFe₂O₄納米顆粒。在個反應(yīng)器中，在室溫下迅速使Fe³⁺和CO²⁺均勻化，以提供各自氫氧化物的沉淀物，隨后加熱至98 ^oC，在此基礎(chǔ)上觀察到非晶形氫氧化物老化并演變?yōu)榻Y(jié)晶CoFe₂O₄。與釜式工藝所制備的10-20 nm顆粒的相比，二級流動法生成的顆粒平均直徑僅為5 nm。

Maggini等人^[13]利用Coflore Agitated Cell 連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器（AM技術(shù)公司）報告了利用重氮基元功能化碳納米管的方法，這項技術(shù)可以根據(jù)反應(yīng)時間調(diào)整功能化程度。同時，該方法吸引人的是將反應(yīng)時間從釜式反應(yīng)的15小時縮短到僅僅30分鐘。

Wong等人^[14]報道了在10毫升管式反應(yīng)器中。利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備聚合物的方法，將單體溶液、鈀催化劑和水溶性堿加入一個加熱加壓（8 bar）體系中，反應(yīng)0.5～2h后，可以得到70～90%的目標(biāo)聚合物，且分子量分布特性有明顯的改進。圖8是一種用于合成共軛聚合物的通用方法，該方法在有機光伏領(lǐng)域有很大的應(yīng)用價值。

圖8 連續(xù)流技術(shù)合成共軛聚合物的通用方法

連續(xù)流技術(shù)對于可持續(xù)生產(chǎn)發(fā)展的推動

從綠色化學(xué)的角度來看，連續(xù)流技術(shù)已被證明有助于工藝優(yōu)化、提供新的合成路線、提高反應(yīng)選擇性、降低下游加工成本和提高工藝安全性。然而，雖然連續(xù)流技術(shù)是其他一些制造業(yè)（如食品和石化）經(jīng)常使用的一種技術(shù)。但化學(xué)工業(yè)，特別是制藥工業(yè)中，一個限制因素是技術(shù)更換需要重新進行監(jiān)管審批。美國環(huán)境保護署可持續(xù)技術(shù)司的Gonzalez報道了^[15]可持續(xù)連續(xù)流工藝的優(yōu)勢，其可以實現(xiàn)“對多個關(guān)鍵反應(yīng)器和反應(yīng)參數(shù)進行高度控制”，正如之前討論的一樣。雖然使用連續(xù)化技術(shù)的工業(yè)實例數(shù)量不斷增加，為了鼓勵更多用戶體會到該技術(shù)在反應(yīng)和后處理階段的所表現(xiàn)出的優(yōu)勢，需要報告更多成功和失敗的實例，以使得那些潛在用戶能夠有所借鑒，讓人了解這項技術(shù)的成功與現(xiàn)存的挑戰(zhàn)，還有經(jīng)濟成本上的優(yōu)勢與劣勢。

本文結(jié)論

• 與攪拌反應(yīng)器相比，連續(xù)流反應(yīng)器具有顯著的優(yōu)勢，包括提高對熱效應(yīng)的處理能力、增強混合能力和更大的操作窗，從而能夠開發(fā)出安全、、穩(wěn)健和可持續(xù)的合成生產(chǎn)工藝。
• 在生產(chǎn)中所帶來的效益不于提高工藝安全性，還包括實現(xiàn)更、更低成本的工藝，從而降低下游加工成本和人力成本。
• 在實驗室和生產(chǎn)規(guī)模上的應(yīng)用意味著連續(xù)流反應(yīng)器技術(shù)能夠得使得早期研究人員與生產(chǎn)工程師雙雙受益，促進安全、和可持續(xù)工藝的發(fā)展。

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Chemtrix 公司簡介：

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學(xué)工業(yè)的研究和生產(chǎn)的流動化學(xué)合成系統(tǒng)，擁有從應(yīng)用于研發(fā)階段的低通量微通道反應(yīng)器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產(chǎn)階段的高通量微通道反應(yīng)裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現(xiàn)從研發(fā)到生產(chǎn)的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是連續(xù)流化學(xué)合成技術(shù)和連續(xù)流動化學(xué)合成儀器的供應(yīng)商，在流動化學(xué)領(lǐng)域擁有多項技術(shù)，公司擁有應(yīng)用研究團隊，總部設(shè)在荷蘭，應(yīng)用研發(fā)部門Chemtrix R&D實驗室設(shè)在英國郝爾大學(xué)。由于公司強大的技術(shù)支持，Chemtrix除了提供流動化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)品以外，還提供以下服務(wù)：

1、合同研究、研發(fā)外包

2、化學(xué)可行性研究

3、工藝優(yōu)化

4、放大研究

5、設(shè)備工藝研究

6、合同制造

7、培訓(xùn)

反應(yīng)器采用玻璃材質(zhì)或無壓燒結(jié)碳化硅材質(zhì)，化學(xué)兼容性強，Chemtrix產(chǎn)品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發(fā)到生產(chǎn)階段各種用途的流動反應(yīng)合成系統(tǒng)。

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。